Antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotínicos α4β2 reducen el consumo de etanol en el modelo de rata bebedora UChB.
Introducción y propuesta: La literatura acumulada sugiere que los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) de subtipo α4β2 pueden ser considerados como blancos farmacológicos para el tratamiento de abuso de alcohol. De esta manera, nosotros proponemos que la administración de UFR2709, un nuev...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | Chile |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/236555 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/10533/236555 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Medicina y Ciencias de la Salud Medicina Básica Farmacología y Farmacia |
| Sumario: | Introducción y propuesta: La literatura acumulada sugiere que los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) de subtipo α4β2 pueden ser considerados como blancos farmacológicos para el tratamiento de abuso de alcohol. De esta manera, nosotros proponemos que la administración de UFR2709, un nuevo antagonista competitivo de los nAChRs α4β2, o erisodina, un antagonista competitivo de los nAChRs α4β2 ya caracterizado en la literatura, reduce el consumo voluntario de etanol en ratas Universidad de Chile bebedoras (UChB) que presentan un alto consumo de esta droga. Aproximación experimental: Ratas UChB, bajo un paradigma de libre elección entre dos botellas, en acceso libre de 24 hrs, fueron tratadas diariamente con 1, 2,5, 5 o 10 mg/kg de UFR2709, mediante inyección i.p. por 17 días, registrando el consumo de etanol y agua. Para corroborar la dependencia del antagonismo sobre los nAChRs α4β2 en la reducción en el consumo de etanol, ratas UChB bajo el paradigma de libre elección entre dos botellas durante 24 hrs fueron tratadas diariamente con 1,5, 2, 4 y 8 mg/kg de erisodina, antagonista competitivo de los nAChRs α4β2, mediante inyección i.p. por 3 días. Para determinar la capacidad de UFR2709 de distribuirse en el sistema nervioso central (SNC), fue determinado el coeficiente de distribución a pH 7,4 (Log D7,4). Para determinar si UFR2709 afecta el movimiento normal de los animales, la conducta de actividad locomotora fue ensayada con la dosis más alta (10 mg/kg) usada en los experimentos de ingesta de etanol. Además, se realizó una caracterización farmacológica in vitro sobre otras posibles proteínas dianas dadas las características estructurales de UFR2709. En este sentido, se evaluó la interacción de UFR2709 sobre los transportadores de monoaminas (MATs), mediante ensayos de unión por competencia con radioligandos y una aproximación de interacción con la Acetilcolinesterasa (AChE) mediante ensayos enzimáticos. Resultados principales: Las diferentes dosis de UFR2709 reducen significativamente el consumo de etanol e incrementan la ingesta de agua en ratas UChB. Dichos tratamientos producen una reducción tipo-U en el consumo de etanol, resultando ser la dosis de 2,5 mg/kg la más efectiva. El rol del antagonismo sobre los nAChRs α4β2 fue corroborado con los tratamientos con erisodina (otro antagonista nAChRs), donde también se observó una disminución en el consumo de etanol de forma dosis dependiente. El valor de los ensayos de Log D7.4 para UFR2709 (1,14 ± 0,03) sugiere que este compuesto tiene las características fisicoquímicas para distribuirse en el SNC e interactuar con los nAChRs neuronales. La dosis más alta (10 mg/kg) de UFR2709 no afectó la actividad locomotora, sugiriendo que los efectos observados sobre el consumo de etanol en las ratas UChB no se debe a problemas de movimiento que afecten el acceso normal a las botellas de consumo. La caracterización sobre otros blancos moleculares indicaría que UFR2709 tiene bajas o nulas posibilidades de interactuar con la AChE o los MATs. Conclusiones e implicaciones: Estos resultados resaltan el rol de los antagonistas de los nAChRs neuronales sobre el abuso de alcohol presentando a UFR2709 y erisodina, antagonistas competitivos de los nAChRs α4β2, como potenciales fármacos para el tratamiento del alcoholismo. |
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