Xsindecán-1 participa en el establecimiento del eje dorso-ventral en embriónes de xenopus laevis, modulando la señalización por bmp4 a través de un mecanismo dependiente de chordin.
El establecimiento del eje dorso-ventral en vertebrados requiere de la acción concertada de las vías de señalización Wnt y BMP. En forma temprana en el desarrollo del embrión existe acumulación de -catenina en el futuro lado dorsal, lo que permite la formación del organizador de Spemann y Mangold, e...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2007 |
| País: | Chile |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/179322 |
| Acceso en línea: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ https://hdl.handle.net/10533/179322 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Sumario: | El establecimiento del eje dorso-ventral en vertebrados requiere de la acción concertada de las vías de señalización Wnt y BMP. En forma temprana en el desarrollo del embrión existe acumulación de -catenina en el futuro lado dorsal, lo que permite la formación del organizador de Spemann y Mangold, el cual secreta antagonistas de las vías Wnt y BMP4. Estos antagonistas regularán el destino celular en el embrión, permitiendo la definición de los distintos territorios y tejidos. Se ha demostrado que ambas vías son reguladas por proteoglicanes de heparán sulfato (PGHS) los cuales pueden actuar como correceptores facilitando la señalización intracelular o en otros casos pueden actuar como moléculas secuestradoras que capturan y regulan la difusión y disponibilidad de factores de crecimiento. Además, se ha demostrado que muchos de los antagonistas secretados por el Organizador poseen en su secuencia aminoacídica dominios de unión a heparina. En esta Tesis, nosotros hemos donado Sindecán-1 de Xenopus laevis (xSin- 1), el cual es un PGHS de superficie celular con un segmento de transmembrana. xSin-1 es un gen de expresión materna y cigótica, el cual tiene un patrón de expresión que se asemeja al de BMP4 cuando es analizado mediante hibridación in sítu en etapas tempranas del desarrollo. Experimentos de ganancia de función de xSin-1 muestran que es capaz de inducir ejes secundarios en embriones de X. laevis, similares a los que se obtienen por inhibición de la vía BMP4, de manera independiente de 3-catenina. Nosotros demostramos también que xSin-1 es capaz de restaurar estructuras dorsales en embriones ventralizados por la ausencia de - catenina. Este rescate de ejes está acompañado por la restauración de los marcadores moleculares del eje dorso-ventral. Esta capacidad de dorsalizar de xSin- 1 es específica de esta molécula y no de otros PGHS como xSin-4 o xGli-4. El mecanismo a través del cual xSin-1 rescata la presencia de ejes en embriones ventralizados es mediante inhibición de la vía de señalización por BMP4. Mediante ensayos de epistasis, hemos demostrado que xSin-1 actúa río arriba de BMP4 e inhibiendo la señalización intracelular de este factor de crecimiento. Por otra parte, demostramos que xSin-1 activa la señalización de FGF/MAPK, pero que esta capacidad no es la responsable de la inhibición de la señalización por BMP4 ni del rescate de ejes. Nosotros demostramos que xSin-1 requiere del antagonista de BMP, Chordin, para el rescate de ejes en embriones ventralizados y no de otro antagonista como Noggin. Además, hemos demostrado que xSin-1 y Chordin interactúan a nivel funcional, cooperando en el rescate de ejes. Sin embargo, aun no sabemos si el mecanismo de acción de xSin-1 es directo o indirecto sobre BMP4, ni si requiere de las cadenas de glicosaminoglicanes para ello. Por lo tanto, hemos demostrado que xSin-1 regula negativamente la señalización por BMP4 durante el establecimiento del eje dorso-ventral a través de un mecanismo que depende de Chordin. |
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