La proteína kinase CK2 promueve progresión maligna en células de cáncer de colon por medio de la activación del complejo 1 del blanco mamífero de rapamicina (mTORC1)
Diversas rutas de señalización están relacionadas con el desarrollo del cáncer de colon, siendo la vía Wnt/β-catenina una de las más importantes. La proteína kinasa CK2 participa directamente en la activación de esta ruta, lo que lleva al aumento de la expresión de genes blanco de β-catenina, como c...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2019 |
| País: | Chile |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/236583 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/10533/236583 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Ciencias Naturales Otras Ciencias Naturales |
| Resumo: | Diversas rutas de señalización están relacionadas con el desarrollo del cáncer de colon, siendo la vía Wnt/β-catenina una de las más importantes. La proteína kinasa CK2 participa directamente en la activación de esta ruta, lo que lleva al aumento de la expresión de genes blanco de β-catenina, como cox-2, survivina y endotelina-1 (ET-1). ET-1 es capaz de activar diversas vías de señalización, como PI3K/Akt/mTORC1, que cumple un papel esencial en el crecimiento celular y metástasis. A pesar de lo anterior, todavía se desconoce si CK2 regula la expresión de ET-1 por un mecanismo dependiente de la actividad transactivadora de β-catenina y si ET-1 activa la vía PI3K/Akt/mTORC1 en células de cáncer de colon. En base a estos antecedentes, la hipótesis de esta tesis fue “La proteína kinasa CK2 induce la activación de mTORC1 promoviendo la progresión maligna en células de cáncer de colon”. Para validar esta hipótesis el objetivo general fue: Determinar si el mecanismo por el cual CK2 promueve la progresión maligna de células de cáncer de colon es mediante el aumento de la expresión de ET-1 y/o la activación de la ruta PI3K/Akt/mTORC1. Por su parte, los objetivos específicos fueron: Estudiar si la inhibición de CK2 por silmitasertib regula la viabilidad y tumorigénesis in vitro. Determinar si CK2 induce la expresión de ET-1 y su efecto en la viabilidad y migración. Estudiar si CK2 modula la activación de mTORC1 a través de la activación de Akt. Evaluar el efecto de la activación de mTORC1 inducida por CK2 en la progresión maligna de células de cáncer de colon. Se utilizaron células no tumorales y de cáncer de colon para evaluar el efecto de la modulación positiva y negativa de la actividad de CK2 sobre la activación de Akt y mTORC1, así como el efecto de la expresión ectópica de una mutante no fosforilable por CK2, Akt-S129A, sobre la activación de mTORC1. Además, se utilizaron diversos inhibidores farmacológicos de CK2, Akt y mTOR, para evaluar la activación de mTORC1 inducida por CK2 en la progresión maligna de células de cáncer de colon. Los resultados mostraron que la proteína kinasa CK2 promueve la progresión maligna en células de cáncer de colon por medio de la activación de mTOR. La evidencia anterior sugiere que la activación de mTOR es regulada positivamente por la proteína kinasa CK2 a través de fosforilación directa y no por la fosforilación de Akt en Ser-129. Adicionalmente, la inhibición farmacológica de CK2 disminuye los niveles de ARNm de EDN1, los niveles proteicos de prepro-ET-1 y ECE-1, sugiriendo que la modulación negativa de CK2 puede afectar la síntesis de ET-1 y la activación de la vía PI3K/Akt/mTORC1 en células de cáncer de colon. Por último, los resultados in vitro sugieren que la inhibición farmacológica de la actividad de CK2 con silmitasertib tendría una acción antitumoral promisoria en pacientes con cáncer de colon. |
|---|