Evaluación del ácido niflúmico como inhibidor de la secreción patológica de moco en un modelo experimental de neumonía por Pneumocystis
Pneumocystis es un microhongo extracelular, oportunista y hospedero específico, capaz de producir cuadros de neumonía (PcP) con elevada mortalidad en mamíferos inmunodeprimidos. El tratamiento actual de la infección se basa en eliminar el microorganismo mediante la administración de antibióticos com...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | Chile |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/236810 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/10533/236810 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Medicina y Ciencias de la Salud Ciencias de la Salud Enfermedades Infecciosas |
| Resumo: | Pneumocystis es un microhongo extracelular, oportunista y hospedero específico, capaz de producir cuadros de neumonía (PcP) con elevada mortalidad en mamíferos inmunodeprimidos. El tratamiento actual de la infección se basa en eliminar el microorganismo mediante la administración de antibióticos como trimetoprim sulfametoxazol (TMS). Sin embargo, los efectos secundarios son frecuentes y su eficacia terapéutica es limitada, justificando la búsqueda de nuevas y mejores estrategias de tratamiento. Pneumocystis no es cultivable microbiológicamente y los mecanismos patogénicos de la infección han sido pobremente caracterizados, dificultando así la identificación de nuevos blancos terapéuticos y haciendo necesario el desarrollo de modelos experimentales de infección en animales para su estudio. Se ha demostrado que la infección por Pneumocystis se asocia a incremento en la producción de moco pulmonar en lactantes y a sobreexpresión de genes asociados a hipersecreción de moco en modelos de infección en animales inmunocompetentes, sugiriendo que el microorganismo es capaz de alterar el sistema productor y secretor de moco en el epitelio respiratorio. No obstante, los mecanismos involucrados en estos cambios y en su posible modulación no han sido evaluados. En este trabajo se evaluó el potencial de modular el curso y los efectos de la neumonía por Pneumocystis en el pulmón mediante la inhibición farmacológica de una de las vías responsables de la producción de moco del epitelio respiratorio, caracterizando primero los cambios inflamatorios, la acumulación de líquido y la sobreproducción de moco durante la infección, identificando luego un posible blanco de modulación de la secreción patológica de moco y finalmente evaluando los efectos de su inhibición. Para ello se utilizó un modelo animal de inducción de neumonía por Pneumocystis a través de la administración de esteroides y ácido niflúmico como inhibidor farmacológico de la sobreproducción de moco pulmonar. Los resultados evidencian que Pneumocystis induce inflamación peribronquial y perivascular, acumulación de líquido, sobreproducción de moco e incrementos en la expresión de MUC5AC y mCLCA3 en el epitelio respiratorio de ratas con PcP. Además, evidencian que el tratamiento con ácido niflúmico detiene y revierte la sobreproducción de moco inducida por el patógeno, mejorando significativamente la sobrevida de los animales a la infección. La disminución de la producción de moco podría sería mediada, al menos en parte, por la disminución de la expresión de mCLCA3 y MUC5AC. Estos resultados permiten comprender de mejor manera la sobreproducción de moco como mecanismo patogénico en la infección por Pneumocystis y el rol de mCLCA3 como vía de modulación de la secreción patológica de moco pulmonar. |
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