Participación De P35, Activador Neuroespecífico De CDK5, En La Muerte Celular Inducida Por El Péptido Beta Amieloide. Aspectos Celulares Y Moleculares

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo que se caracteriza por dos tipos de agregados proteicos: extracelulares (placas seniles) e intracelulares (ovillos neurofibrilares, ONF). Los ONF están formados principalmente por la proteína tau hiperforforilada. Varias quinasas puede...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Utreras Puratich, Elias Samuel
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2006
País:Chile
OAI Identifier:oai:repositorio.anid.cl:10533/232860
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/10533/232860
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Palabra clave:Ciencias Naturales
Otras Ciencias Naturales
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description La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo que se caracteriza por dos tipos de agregados proteicos: extracelulares (placas seniles) e intracelulares (ovillos neurofibrilares, ONF). Los ONF están formados principalmente por la proteína tau hiperforforilada. Varias quinasas pueden fosforilar tau, incluyendo Gsk3b, MAP quinasa, la proteína quinasa A y la quinasa dependiente de ciclina 5 (cdk5). Se ha postulado que la desregulación de cdk5 sería un evento determinante en la hiperfosforilación de tau en la EA. cdk5 se asocia con la proteína p35, expresada predominantemente en neuronas, por lo que la mayor actividad de cdk5 está concentrada en sistema nervioso. La sobreexpresión de p25 (fragmento proteolítico de p35) en varios modelos de ratones transgénicos produce un aumento en la actividad de cdk5 que conlleva hiperfosforilación de tau, muerte neuronal y astrogliosis. Con estas evidencias de la participación del complejo cdk5/p35 en procesos de neurodegeneración como la EA, se generó un modelo de ratón transgénico condicional que sobreexpresa la proteína p35 en cerebro de manera regulable con el sistema de expresión génica dependiente de tetraciclina (Tet). Para ello se generó el vector BiTetO-p35/EGFP y se analizó la expresión y la regulación de este trangen en células N2A-tTA. Posteriormente, se obtuvieron 4 líneas de animales transgénicos fundadores (L3, L5, L7 y L9) que transportan el transgén. Estos animales fueron cruzados con animales que sobreexpresan tTA en el sistema nervioso central obteniendose animales dobles transgénicos (BiTetO-p35/EGFP y tTA). Mediante western blot se determinó que no hubo sobreexpresión de p35 ni expresión de EGFP en todos los animales dobles transgénicos analizados. Posiblemente debido a una inactivación y un posterior silenciamiento de los transgenes. Finalmente, cultivos de neuronas hipocampales de ratón fueron transfectados con BiTetO-p35/EGFP y tTA en presencia de Ab1-42, y mediante inmunofluorescencia contra caspasa 3 activada (marcador de apoptósis) se determinó que la mayoría de las neuronas transfectadas eran positivas para caspasa 3 activada. Además, se determinó que en neuronas hipocampales la reversión de la sobreexpresión de p35 con tetraciclina revirtió en parte la muerte de las neuronas por apoptósis. Estos resultados demuestran la participación del complejo cdk5/p35 y un posible sinergismo con la vía amieloidogénica en la inducción de apoptósis en neuronas hipocampales.
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