Inflamación en células adiposas asociada a la activación del receptor sensor de calcio: mecanismos paracrinos, endocrinos y papel del inflamasoma NLRP3
Estudios en las últimas décadas han llevado a la conclusión de que no es la cantidad de grasa presente en un individuo, sino su funcionalidad, lo que determina el desarrollo de consecuencias metabólicas y cardiovasculares por sobrepeso y obesidad. La disfunción del tejido adiposo (TA) lleva a la gen...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | Chile |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/233009 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/10533/233009 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Medicina y Ciencias de la Salud Medicina Básica Otros Temas de Medicina Básica |
| Sumario: | Estudios en las últimas décadas han llevado a la conclusión de que no es la cantidad de grasa presente en un individuo, sino su funcionalidad, lo que determina el desarrollo de consecuencias metabólicas y cardiovasculares por sobrepeso y obesidad. La disfunción del tejido adiposo (TA) lleva a la generación de un estado inflamatorio local y secreción de señales que resultan en la infiltración de macrófagos, los cuales producen a su vez, grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias. En este contexto, nuestro laboratorio ha planteado un modelo de estudio en que se ha asociado la activación del receptor sensor de calcio (CaSR) con la disfunción de células del TA. El CaSR es un receptor de membrana plasmática acoplado a proteína G presente en las células del TA humano. La activación del CaSR en TA incrementa la expresión de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias. A su vez, el ambiente inflamatorio incrementa la expresión del CaSR, por lo que hemos planteado que CaSR podría tener un rol en la disfunción del TA relacionándose con la inflamación. Otra vía de señalización que relaciona la inflamación con las alteraciones metabólicas observadas en obesidad es la activación del inflamasoma NLRP3. Los inflamasomas son plataformas proteicas de señalización que se ensamblan en reconocimiento de señales de peligro, activando a caspasa-1 y controlando la maduración y secreción de las interleuquinas proinflamatorias IL-1β e IL-18. El inflamasoma NLRP3 ha sido asociado a la patogenia de alteraciones metabólicas observadas en obesidad. Además, se ha sugerido que el NLRP3 participaría en la comunicación o crosstalk entre células, principalmente a través de IL-1β, considerada una molécula con un importante papel en los efectos paracrinos/endocrinos del TA. El objetivo de este proyecto fue determinar si CaSR regula la activación del inflamasoma NLRP3 en células preadiposas LS14 y macrófagos THP-1, y si esta vía media efectos en otros tipos celulares. Para esto, se evaluó la activación y rol del inflamasoma NLRP3 en preadipocitos LS14 y macrófagos THP-1 en presencia de un agonista del CaSR (cinacalcet), con uso de inhibidores farmacológicos o silenciamiento génico. Como aproximación a estudiar el crosstalk, se recurrió a la estrategia de exponer un tipo celular a medios condicionados por otro previamente tratado con agonistas del CaSR. Se observó que la activación del CaSR incrementa significativamente el proceso de priming y ensamblaje del inflamasoma NLRP3 en preadipocitos y macrófagos, y que esta activación en macrófagos exacerba los efectos inflamatorios sobre preadipocitos. Estos datos sugieren que CaSR puede mediar la activación del inflamasoma NLRP3 y que esta vía de señalización podría estar involucrada en la comunicación disfuncional entre células del TA. |
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