Efeito da inibição da interação entre TrkA e PLCy sobre a sinalização periférica da hipersensibilidade mediada pelo TRPV1 e inflamação neurogênica associada
Elucidar as vias de sinalização nociceptiva é fundamental para o desenvolvimento de novos analgésicos, necessário considerando os opióides de baixa eficácia atualmente disponíveis. O TRPV1 é um canal iônico relacionado à despolarização dos terminais livres dos nociceptores que pode ser ativado diret...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-11042025-102936 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042025-102936/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Capsaicin Capsaicina NGF Nocicepção Nociception PLCy TrkA TRPV1 |
| Sumario: | Elucidar as vias de sinalização nociceptiva é fundamental para o desenvolvimento de novos analgésicos, necessário considerando os opióides de baixa eficácia atualmente disponíveis. O TRPV1 é um canal iônico relacionado à despolarização dos terminais livres dos nociceptores que pode ser ativado diretamente pela capsaicina (CAP) ou calor nocivo, mas também indiretamente através da atividade da fosfolipase C-y (PLCy). Um peptídeo que mimetiza o sítio de ligação do receptor de tropomiosina quinase A (TrkA) à PLCy (TAT-pQYP) foi previamente desenhado por nosso grupo, inibindo a ativação da lipase. TrkA é o receptor de alta afinidade do fator de crescimento neural (NGF), altamente expresso durante a inflamação aguda. A ligação do NGF à TrkA promove a autofosforilação do receptor, ativando múltiplas cascatas de sinalização, como a via da PLCy. Estas proteínas são expressas em nociceptores peptidérgicos e não peptidérgicos, entre outras fibras aferentes somatossensoriais. Assim, buscamos avaliar os mecanismos dependentes e independentes de PLCy para a sensibilização periférica mediada pelo TRPV1, além do seu papel na inflamação associada. Camundongos C57BL/6 foram utilizados para avaliar os seguintes efeitos: ativação direta do TRPV1 por CAP, nocicepção térmica, sensibilidade mecânica, nocicepção mecânica, diâmetro da pata e expressão de marcadores inflamatórios neurogênicos em tecidos por RT-qPCR. A CAP desencadeou uma resposta em duas fases, a primeira relacionada à ativação direta do TRPV1, enquanto a tardia foi marcada por uma inflamação aguda. O TAT-pQYP reverteu a hipersensibilidade mecânica controlando a inflamação, consistente com o diâmetro da pata e a normalização da expressão de Ntrk1, gene codificador da TrkA. A reanálise do conjunto de dados de RNA-seq aponta que esse efeito pode ser devido à ação do TAT-pQYP principalmente sobre os nociceptores peptidérgicos. Curiosamente, o TAT-pQYP não exerceu efeito sobre a hipersensibilidade térmica, que depende tanto da inflamação quanto da ativação direta do TRPV1. Além disso, a ativação direta do TRPV1 pelo CAP também não foi afetada, condizente com aumento da expressão de Trpv1, sugerindo diferentes mecanismos de nocicepção mecânica e térmica. Ao todo, nossos resultados sugerem que uma interação funcional entre PLCy e TRPV1 ocorre nos nociceptores modulando a sensibilidade e nocicepção mecânica durante a inflamação aguda neurogênica. |
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