Efeito do Fumarato de Dimetila (DMF), um ativador de Nrf2, sobre a destruição de tecido mineralizado e não mineralizado em modelo experimental de periodontite em ratos
O estresse oxidativo, definido como o desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e os mecanismos antioxidantes, tem sido correlacionado a patogênese de uma série de doenças inflamatórias, incluindo a doença periodontal. A produção exagerada de ROS pode aumentar o dano oxid...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade Estadual Paulista (UNESP) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da UNESP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.unesp.br:11449/217794 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/11449/217794 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Periodontite Fumarato de dimetilo Inflamação Ratos |
| Sumario: | O estresse oxidativo, definido como o desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e os mecanismos antioxidantes, tem sido correlacionado a patogênese de uma série de doenças inflamatórias, incluindo a doença periodontal. A produção exagerada de ROS pode aumentar o dano oxidativo de proteínas no periodonto e contribuir para destruição tecidual. A produção de enzimas antioxidantes, necessária para contrabalancear os efeitos nocivos do estresse oxidativo, é em parte regulada pela via de sinalização Nrf2 (nuclear factorerythroid 2 related factor 2). Além de atuar na ativação de fatores antioxidantes, Nrf2 é capaz de inibir ativação de citocinas e quimiocinas inflamatórias, metaloproteinases da matriz e fatores de transcrição envolvidos na modulação de citocinas pró-inflamatórias, todos fatores envolvidos na patogênese de doenças inflamatórias. Em função de suas atividades biológicas e ausência de toxicidade, um ativador farmacológico de Nrf2, fumarato de dimetila (DMF), tem sido utilizado no tratamento clínico de doenças inflamatórias, como esclerose múltipla e psoríase, e diversos estudos clínicos têm avaliado seu potencial terapêutico em outras patologias inflamatórias como câncer, diabetes e artrite reumatoide. Além da função antioxidante, DMF têm demonstrado reduzir a ativação de vias de sinalização intracelular importantes na produção de mediadores inflamatórios, como NF-kB, além de inibir a osteoclastogênese in vitro e a reabsorção óssea in vivo. Na doença periodontal, poucos estudos têm avaliado o papel de Nrf2 sobre a progressão da doença, e até o momento, não há dados sobre os efeitos biológicos da administração de DMF na periodontite. A hipótese deste trabalho é que a administração de DMF pode reduzir a severidade da destruição do tecido conjuntivo e a reabsorção do osso alveolar associadas à periodontite, através da modulação de vias de sinalização intracelular necessárias para expressão e ativação de citocinas inflamatórias e homeostase redox. Para avaliar esta hipótese, a periodontite foi induzida pela colocação de ligaduras ao redor dos primeiros molares inferiores, bilateralmente, e DMF (100mg/kg) foi administrado por gavagem oral, diariamente, durante 10 dias. Água destilada foi administrada aos animais controle (com e sem ligadura). RT-qPCR foi usado para determinar a expressão de fator de necrose tumoral alfa (Tnf-α), prostaglandina endoperoxido-sintase-2 (Ptgs-2), óxido nítrico sintase induzível (iNOS), e superóxido dismutase (Sod1) nos tecidos gengivais. O processo inflamatório foi avaliado através da análise estereométrica, enquanto a modulação da sinalização Fator Nuclear κB (NF-kB) foi avaliada por western-blot (IKBα). A reabsorção óssea foi determinada por microtomografia computadorizada. Os resultados indicaram que DMF reduziu marcadamente a inflamação nos tecidos gengivais prevenindo o aumento do infiltrado celular e de vasos sanguíneos. Estes efeitos foram associados à redução dos níveis de mRNA de Tnf-alpha e iNOS e aumento da expressão antioxidante de Sod. A reabsorção óssea e os níveis de IKBα não foram modulados pelo composto. Estes resultados indicam que a administração oral de DMF inibiu a resposta inflamatória associada à periodontite, e pode ser útil no tratamento desta condição. |
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