O inibidor Btk Ibrutinib limita o desenvolvimento da endometriose em camundongos
Introdução: Endometriose é uma doença crônica ginecológica caracterizada pela presença e crescimento de células endometriais fora da cavidade uterina. É uma doença inflamatória benigna, porém frequente, afetando cerca de 5-15% das mulheres em idade reprodutiva, causando dor pélvica crônica e inferti...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-28102021-134952 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5139/tde-28102021-134952/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | B-lymphocytes regulatory B-Lymphocytes Camundongos Endometriose Endometriosis Immunology Imunologia Linfócitos B Linfócitos B reguladores Macrófagos Macrophages Mice |
| Sumario: | Introdução: Endometriose é uma doença crônica ginecológica caracterizada pela presença e crescimento de células endometriais fora da cavidade uterina. É uma doença inflamatória benigna, porém frequente, afetando cerca de 5-15% das mulheres em idade reprodutiva, causando dor pélvica crônica e infertilidade. A fisiopatologia da endometriose ainda não está completamente esclarecida, e sua progressão está associada à inflamação crônica e a alterações na resposta imunológica. Células endometriais que alcançam a cavidade peritoneal através da menstruação retrógrada escapam dos mecanismos de imunovigilância, provavelmente devido a uma redução da atividade fagocítica dos macrófagos e da citotoxicidade das células natural killer. A imunidade adaptativa também contribui para o desenvolvimento da doença. A presença de uma ativação policlonal dos linfócitos B, com produção de autoanticorpos anti-endométrio, foi descrita em mulheres com endometriose. Porém, o papel exato destas células no mecanismo da doença ainda não é totalmente conhecido. Existe uma necessidade urgente de opções terapêuticas não-hormonais para o tratamento da endometriose e terapias imunes podem trazer novas perspectivas. Objetivo: Avaliar os efeitos da depleção com anti-CD20 e da inativação com o inibidor da Bruton´s tyrosine kinase (Btk) dos linfócitos B no desenvolvimento da endometriose em camundongos. Métodos: Neste estudo experimental, o desenvolvimento da endometriose foi comparado entre um grupo controle e animais tratados com o anticorpo anti-CD20, que causa a depleção dos linfócitos B, e com o inibidor Btk Ibrutinib, que leva à inativação destas células. Foram utilizados dez animais por grupo por experimento independente. Foi utilizado o modelo cirúrgico de endometriose, com transplante de tecido endometrial para a cavidade peritoneal dos camundongos. As lesões de endometriose foram comparadas através do volume, peso, medidas ultrassonográficas, histologia e expressão gênica de genes alvo nos implantes. Os fenótipos dos linfócitos B, B ativados, B regulatórios (Breg), linfócitos T e macrófagos foram avaliados através da citometria de fluxo das células extraídas do baço e fluido peritoneal dos camundongos. Citocinas no soro e no fluido peritoneal foram quantificadas por ELISA. Resultados: O Ibrutinib preveniu o crescimento das lesões de endometriose, reduziu a expressão de ciclooxigenase-2, alpha smooth muscle actine e colágeno tipo I nas lesões, inativou os linfócitos B e aumentou o número de linfócitos Breg no baço de camundongos com endometriose. Além disso, o número de macrófagos M2 diminuiu na cavidade peritoneal dos animais tratados com Ibrutinib, comparados àqueles tratados com anti-CD20 e controles. A depleção dos linfócitos B com o anticorpo anti-CD20 não teve efeito sobre o crescimento e atividade dos implantes, nem sobre os macrófagos. Conclusão: O tratamento com Ibrutinib reduziu o tamanho e a atividade das lesões, bem como a expressão de marcadores de inflamação e fibrose, enquanto a depleção completa dos linfócitos B com o anti-CD20 não teve impacto sobre a doença. No entanto, ainda é incerto se a inativação dos linfócitos através do tratamento com o Ibrutinib poderia interferir no desenvolvimento da endometriose em humanos. Novos estudos podem ajudar a esclarecer o papel dos linfócitos B e seus subtipos na endometriose e contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas |
|---|