Síntese, citotoxicidade e estudo da relação estrutura-atividade de novas lactonas sesquiterpênicas derivadas da α-santonina
Levando em consideração o amplo espectro de atividades biológicas apresentado pelas lactonas sesquiterpênicas, os poucos estudos sobre a correlação estrutura-atividade biológica, bem como a limitada disponibilidade desses compostos na natureza, esse trabalho tem como objetivo a síntese, a avaliação...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2010 |
| País: | Brasil |
| Recursos: | Universidade Federal de Viçosa (UFV) |
| Repositorio: | LOCUS Repositório Institucional da UFV |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:locus.ufv.br:123456789/211 |
| Acesso em linha: | http://locus.ufv.br/handle/123456789/211 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | α-santonina Herbicida Lactonas sesquiterpênicas α-Santonin Herbicide Sesquiterpene lactones CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA |
| Resumo: | Levando em consideração o amplo espectro de atividades biológicas apresentado pelas lactonas sesquiterpênicas, os poucos estudos sobre a correlação estrutura-atividade biológica, bem como a limitada disponibilidade desses compostos na natureza, esse trabalho tem como objetivo a síntese, a avaliação da citotoxicidade e o estudo da relação estrutura-atividade de novas lactonas sesquiterpênicas derivadas da α-santonina. As investigações realizadas resultaram na obtenção de 21 compostos, com rendimentos variando de 4,5 a 100%. Esses compostos foram preparados por meio de diferentes tipos de reações (reações fotoquímicas, como por exemplo, fotooxigenacão e fotoadição e reações de oxidação). As reações fotoquímicas foram realizadas sob diversas condições, variando-se o solvente, a fonte de radiação e o tipo de reator. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada contra as linhagens celulares tumorais HL-60 (leucemia), SF-295 (sistema nervoso central), HCT-8 (cólon), MDA-MB-435 (melanoma), UACC-257 (melanoma), A549 (pulmão), OVACAR-8 (ovário), A704 (rins), e PC3 (próstata). Os seis compostos, que possuem o grupo α-metileno-γ-butirolactona em sua estrutura, exibiram citotoxicidade relativamente elevada contra as linhagens tumorais testadas, com valores de IC50 na faixa de 0,36 a 16,40 µmol L-1. Adição de um grupo endoperóxido ao composto 11,13-desidromazdassantonina, dando uma mistura de isômeros, aumentou significativamente a potência contra as linhagens tumorais testadas, com valores de IC50 de 1,45 µmol L-1 (HL-60), 2,54 µmol L-1 (SF-295), 4,35 µmol L-1 (HCT-8) and 3,26 µmol L-1 (MDA-MB-435). Esses resultados indicam que o grupo endoperóxido e o grupo α-metileno-γ-butirolactona têm importantes papéis no mecanismo pelo qual as lactonas sesquiterpênicas exercem sua atividade citotóxica. Visando aprofundar nosso conhecimento sobre a relação estrutura-atividade de lactonas sesquiterpênicas, foi realizado um estudo quântico e quimiométrico de lactonas sesquiterpênicas com citotoxicidade contra células tumorais. O método semi- empírico PM6 foi empregado para calcular um conjunto de descritores moleculares de 20 lactonas sesquiterpênicas com citotoxicidade contra células tumorais (HL-60). A Análise de Componentes Principais (PCA) e a Análise de Agrupamento Hierárquico (HCA) foram utilizadas para se obter possíveis relações entre os descritores calculados e a citotoxicidade das lactonas. Quatro descritores foram identificados como responsáveis pela separação entre compostos ativos e inativos: EHOMO (energia do orbital molecular de mais alta energia); Q11 (carga atômica sobre o carbono C11); Q12 (carga atômica sobre o carbono C12) e Q13 (carga atômica sobre o carbono C13). Esses resultados reforçaram a importância do grupo α-metileno-γ-butirolactona para a citotoxicidade de lactonas sesquiterpênicas. |
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