Schistosoma como ativadores da via de sinalização do inflamassoma: a identificação do sensor NLRP6 como novo participante da patologia hepática induzida pela esquistossomose

Schistosomiasis is a debilitating parasitic disease that affects more than 200 million people worldwide and causes approximately 280,000 deaths per year. Inside the definitive host, eggs released by Schistosoma mansoni lodge in the intestine and especially in the liver where they induce a granulomat...

Full description

Bibliographic Details
Author: Rodrigo César de Oliveira Sanches
Format: doctoral thesis
Status:Published version
Publication Date:2021
Country:Brasil
Institution:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
Repository:Repositório Institucional da UFMG
Language:Portuguese
OAI Identifier:oai:repositorio.ufmg.br:1843/55107
Online Access:http://hdl.handle.net/1843/55107
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Keyword:Schistosoma mansoni
Imunopatologia
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NLRP6
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Immunopathology
Inflammasome
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Lucas Pedreira de Carvalho
Cristina Toscano Fonseca
Fabiana Simão Machado
Helton da Costa Santiago
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description Schistosomiasis is a debilitating parasitic disease that affects more than 200 million people worldwide and causes approximately 280,000 deaths per year. Inside the definitive host, eggs released by Schistosoma mansoni lodge in the intestine and especially in the liver where they induce a granulomatous inflammatory process, which can lead to fibrosis. The molecular mechanisms initiating or promoting hepatic granuloma formation remain poorly understood. Inflammasome activation has been described as an important pathway to induce pathology mediated by NLRP3 receptor. Recently, other components of the inflammasome pathway, such as NLRP6, have been related to liver diseases and fibrotic processes. Nevertheless, the contribution of these components in schistosomiasis-associated pathology is still unknown. In the present study, using dendritic cells, we demonstrated that NLRP6 sensor is important for IL-1β production and caspase-1 activation in response to soluble egg antigens (SEA). Furthermore, the lack of NLRP6 has been shown to significantly reduce periovular inflammation, collagen deposition in hepatic granulomas and mRNA levels of α-SMA and IL- 13. Livers of Nlrp6-/- mice showed reduced levels of CXCL1/KC, CCL2, CCL3, IL-5, and IL- 10 as well as Myeloperoxidase (MPO) and Eosinophilic Peroxidase (EPO) enzymatic activity. Consistently, the frequency of macrophage and neutrophil populations were lower in the liver of NLRP6 knockout mice, after 6 weeks of infection. Finally, it was further demonstrated that the onset of hepatic granuloma and collagen deposition were also compromised in Caspase-1- /-, IL-1R-/- and Gsdmd-/- mice. Our findings suggest that the NLRP6 inflammasome is an important component for schistosomiasis-associated pathology.
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Inflammasome activation has been described as an important pathway to induce pathology mediated by NLRP3 receptor. Recently, other components of the inflammasome pathway, such as NLRP6, have been related to liver diseases and fibrotic processes. Nevertheless, the contribution of these components in schistosomiasis-associated pathology is still unknown. In the present study, using dendritic cells, we demonstrated that NLRP6 sensor is important for IL-1β production and caspase-1 activation in response to soluble egg antigens (SEA). Furthermore, the lack of NLRP6 has been shown to significantly reduce periovular inflammation, collagen deposition in hepatic granulomas and mRNA levels of α-SMA and IL- 13. Livers of Nlrp6-/- mice showed reduced levels of CXCL1/KC, CCL2, CCL3, IL-5, and IL- 10 as well as Myeloperoxidase (MPO) and Eosinophilic Peroxidase (EPO) enzymatic activity. Consistently, the frequency of macrophage and neutrophil populations were lower in the liver of NLRP6 knockout mice, after 6 weeks of infection. Finally, it was further demonstrated that the onset of hepatic granuloma and collagen deposition were also compromised in Caspase-1- /-, IL-1R-/- and Gsdmd-/- mice. Our findings suggest that the NLRP6 inflammasome is an important component for schistosomiasis-associated pathology.A esquistossomose é uma doença parasitária debilitante que afeta mais de 200 milhões pessoas em todo o mundo e causa aproximadamente 280.000 mortes por ano. Dentro de hospedeiro definitivo, os ovos liberados pelo parasito Schistosoma mansoni se alojam no intestino e especialmente no fígado, onde induzem um processo inflamatório granulomatoso, que ocasionalmente leva à fibrose. Os mecanismos moleculares relacionados a formação do granuloma ainda não foram plenamente elucidados. A ativação da via de sinalização do inflamassoma tem sido relatada como um evento molecular crucial na indução da patologia hepática, especialmente por intermédio do sensor NLRP3. Recentemente, outros sensores da via do inflamassoma, como NLRP6, foram relacionados com doenças hepáticas e processos fibróticos. No entanto, a contribuição desta molécula na patologia hepática associada à esquistossomose ainda não foi avaliada. No presente estudo, usando células dendríticas derivadas de medula óssea, demonstramos que o sensor NLRP6 é importante para a produção de IL-1β e para a ativação da caspase-1, em resposta a antígenos solúveis dos ovos (SEA). Além disso, a ausência de NLRP6 culminou em redução significativa na inflamação periovular, na deposição de colágeno em granulomas hepáticos e nos níveis de mRNA de α-SMA e IL-13. Os fígados de camundongos Nlrp6-/-apresentaram níveis reduzidos de CXCL1/KC, CCL2, CCL3, IL-5 e IL-10, bem como de atividade enzimática de mieloperoxidase (MPO) e peroxidase eosinofílica (EPO). Ademais, após 6 semanas de infecção, a frequência das populações de macrófagos e neutrófilos apresentaram-se diminuídas no fígado de camundongos knockout para NLRP6. Por fim, observou-se que a formação de granuloma hepático e a deposição de colágeno nessas estruturas também foi comprometida em camundongos Caspase-1-/-, IL-1R-/- e Gsdmd-/- Nossos resultados sugerem que o inflamassoma NLRP6 desempenha papel chave na patologia hepática associada à esquistossomose.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorUniversidade Federal de Minas GeraisBrasilICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIAPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e ImunologiaUFMGSergio Costa Oliveirahttp://lattes.cnpq.br/6289054627154841Lucas Pedreira de CarvalhoCristina Toscano FonsecaFabiana Simão MachadoHelton da Costa Santiago2023-06-19T16:17:37Z2023-06-19T16:17:37Z2021-11-22info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1843/55107porhttp://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGRodrigo César de Oliveira Sanches2023-06-19T16:17:37Zoai:repositorio.ufmg.br:1843/55107Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oairepositorio@ufmg.bropendoar:2023-06-19T16:17:37Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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