Imunomodulação do microambiente do câncer de mama por nanopartículas de HA-PEI-PLGA-MTX combinado ao anti-PD-L1 via supressão do eixo de sinalização IL-10/STAT3/NF-kB

Inflammation associated with the tumour microenvironment in triple negative breast cancer is closely related to the development and progression of the tumour. In this sense understand the involved mechanisms, as well as ways to combat the inflammatory process is challenging and has been widely inves...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Cavalcante, Rômulo dos Santos
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2020
País:Brasil
Institución:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)
Repositorio:Repositório Institucional da UFRN
Idioma:portugués
OAI Identifier:oai:repositorio.ufrn.br:123456789/32470
Acceso en línea:https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/32470
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Câncer
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description Inflammation associated with the tumour microenvironment in triple negative breast cancer is closely related to the development and progression of the tumour. In this sense understand the involved mechanisms, as well as ways to combat the inflammatory process is challenging and has been widely investigated. In this study, a novel immunotherapeutic approach that combines the use of anti-PD-L1 immune checkpoint inhibitor and PLGA-based methotrexate (MTX) nanocarrier, covered with polyethyleneimine (Pei) and hyaluronic acid (HA) is suggested as way to reduce the development and progression of breast cancer through immunomodulating its tumour microenvironment. From the allographic model of orthotopic breast cancer development, the tumours were evaluated by qRT-PCR and immunohistochemistry. Complementary analysis of biocompatibility and internalization of nanoparticles, as well as the investigation of cell death profile, cells migration and polarization of macrophages were evaluated in vitro by flow cytometry and immunofluorescence. Naked or HA-coated PeiPLGA-MTX nanoparticles, alone or combined with anti-PDL1, were able to slow the tumours development, as well as liver metastases in vivo. A significant reduction of tumour development markers expression, such as NF-κB and STAT3, BCL-2, Survivin, MDR1 and Vimentin, was observed. In addition, such treatments also promoted an increase in the amount of T CD8 and M1 macrophages (CD68) effector cells, as well as a significant reduction in M2 macrophages (CD163) and immunosuppressive molecules such as IL-10, TGF-β, CCL22 and PD-L1 in the tumour microenvironment. Such results shed light on the understanding of immunological mechanisms that underlie tumour progression and brings up a promising drug carrier based on PLGA nanoparticles capable of satisfactorily modulating the immunological tumour microenvironment of breast cancer via IL10/STAT3/NF-κB signaling axis suppression, especially in M2 macrophages.
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From the allographic model of orthotopic breast cancer development, the tumours were evaluated by qRT-PCR and immunohistochemistry. Complementary analysis of biocompatibility and internalization of nanoparticles, as well as the investigation of cell death profile, cells migration and polarization of macrophages were evaluated in vitro by flow cytometry and immunofluorescence. Naked or HA-coated PeiPLGA-MTX nanoparticles, alone or combined with anti-PDL1, were able to slow the tumours development, as well as liver metastases in vivo. A significant reduction of tumour development markers expression, such as NF-κB and STAT3, BCL-2, Survivin, MDR1 and Vimentin, was observed. In addition, such treatments also promoted an increase in the amount of T CD8 and M1 macrophages (CD68) effector cells, as well as a significant reduction in M2 macrophages (CD163) and immunosuppressive molecules such as IL-10, TGF-β, CCL22 and PD-L1 in the tumour microenvironment. Such results shed light on the understanding of immunological mechanisms that underlie tumour progression and brings up a promising drug carrier based on PLGA nanoparticles capable of satisfactorily modulating the immunological tumour microenvironment of breast cancer via IL10/STAT3/NF-κB signaling axis suppression, especially in M2 macrophages.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESA inflamação associada ao microambiente tumoral no câncer de mama triplo negativo está intimamente relacionada ao desenvolvimento e progressão do tumor. Nesse sentido, a compreensão dos mecanismos envolvidos, bem como, a busca por meios de combater tal processo inflamatório, além de bastante desafiador, vem sendo amplamente investigado. Nesse estudo, uma nova abordagem imunoterapêutica que associa a utilização do inibidor de ponto de checagem imunológico anti-PD-L1 e nanocarreadores de metotrexato (MTX) à base de PLGA, recoberto com polietilenoimina (Pei) e ácido hialurônico (HA) é sugerida como forma de reduzir o desenvolvimento e a progressão do câncer de mama triplo negativo por meio da imunomodulação do seu microambiente tumoral. A partir do modelo alográfico de desenvolvimento de câncer de mama ortotópico, os tumores foram avaliados por qRT-PCR e imunohistoquímica. Análises complementares de biocompatibilidade e internalização das nanopartículas, bem como a investigação do perfil de morte e migração celular e polarização de macrófagos foram avaliados in vitro por citometria de fluxo e imunofluorescência. As nanopartículas de PeiPLGAMTX, revestidas ou não com HA, sozinhas ou combinadas com anti-PD-L1, foram capazes de retardar o desenvolvimento dos tumores, bem como das metástases hepáticas in vivo. Foi observado ainda uma significativa redução da expressão de marcadores de desenvolvimento tumoral, como NF-κB e STAT3, BCL-2, Survivina, MDR1 e Vimentina. Além disso, os tratamentos em questão ainda promoveram um aumento na quantidade de células efetoras T CD8 e macrófagos M1 (CD68), assim como uma redução expressiva de macrófagos M2 (CD163) e moléculas imunossupressoras como IL-10, TGF-β, CCL22 e PD-L1 no microambiente tumoral. Tais resultados lançam luz sobre a compreensão dos mecanismos imunológicos que fundamentam a progressão tumoral e traz à tona um promissor carreador de drogas baseado em nanopartículas de PLGA capaz de modular satisfatoriamente o microambiente tumoral imunológico do câncer de mama através da supressão do eixo de sinalização IL-10/STAT3/ NF-κB, sobretudo em macrófagos M2.Universidade Federal do Rio Grande do NorteBrasilUFRNPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDEhttp://lattes.cnpq.br/2729904948333904Rezende, Adriana Augusto dePereira, Karuza Maria AlvesGuedes, Paulo Marcos da MattaLeitão, Renata Ferreira de Carvalho2021-05-10T17:24:47Z2021-05-10T17:24:47Z2020-10-02info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCAVALCANTE, Rômulo dos Santos. Imunomodulação do microambiente do câncer de mama por nanopartículas de HA-PEI-PLGA-MTX combinado ao anti-PD-L1 via supressão do eixo de sinalização IL-10/STAT3/NF-kB. 2020. 88f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2020.https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/32470ark:/41046/0013000013rvqinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNCavalcante, Rômulo dos Santos2021-05-12T00:19:49Zoai:repositorio.ufrn.br:123456789/32470Repositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/repositorio@bczm.ufrn.bropendoar:2021-05-12T00:19:49Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false
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