Desenvolvimento de novos derivados 4-aminoquinolínicos, N-acilidrazônicos e N-fenilacetamida com potencial atividade antimalárica
A malária consiste em uma doença tropical cujo agente etiológico compreende mais de 100 espécies do gênero Plasmodium spp., sendo considerada um problema relevante de saúde pública mundial. Devido ao crescente surgimento de resistência aos medicamentos usados atualmente na clínica e a relevância dos...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade Estadual da Paraíba (UEPB) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPB |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:tede.bc.uepb.edu.br:tede/5243 |
| Acceso en línea: | http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/5243 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Malária Síntese Orgânica Antimaláricos Quinolina Hidrazina Malaria Organic Synthesis Antimalarials Quinoline Hydrazine CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA |
| Sumario: | A malária consiste em uma doença tropical cujo agente etiológico compreende mais de 100 espécies do gênero Plasmodium spp., sendo considerada um problema relevante de saúde pública mundial. Devido ao crescente surgimento de resistência aos medicamentos usados atualmente na clínica e a relevância dos grupos quinolina, hidrazina e acetamida para o desenho de novos compostos ativos contra a malária, esse trabalho visa desenvolver novos derivados 4-aminoquinolínicos, N-acilidrazônicos e N-fenilacetamida com potencial atividade antimalárica. Para isso, foram planejadas as três séries pretendidas, por estratégias clássicas de modificação molecular da química farmacêutica medicinal. Sua síntese e caracterização físico-química foram realizadas de forma apropriada, bem como suas estruturas químicas foram elucidadas por espectroscopia de infravermelho, ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, bem como espectrometria de massas e estudo in silico de Teoria do Funcional da Densidade (DFT). Em seguida, foi avaliada a atividade dos compostos em concentração fixa, a 1 e 10 μM, contra P. falciparum 3D7 (sensível à Cloroquina), sendo, então, determinados os valores de concentração inibitória a 50% (IC50) dos derivados mais promissores em cepas com diferentes sensibilidades aos fármacos. Após isso, foi efetuada citotoxicidade frente a células de pulmão de Hamster (V79) e seus possíveis mecanismos de ação in silico foram analisados por docking molecular. Como resultado, foram obtidos 31 compostos, por diferentes mecanismos reacionais, que incluem condensação, substituição nucleofílica aromática e possível ciclização espontânea, originando o anel 1,2,4-tiazolidina-3-tiona. Nesse sentido, todos os compostos sintetizados foram caracterizados adequadamente, porém, necessitando de análises adicionais para a confirmação da configuração absoluta e relativa dos derivados GLM. Em ensaios in vitro de atividade antimalárica, foram identificados 11 compostos promissores, com IC50 de 0,3-4,0 µM frente a diferentes cepas de P. falciparum, com maior potência para os derivados GLM e melhor perfil de resistência para as espiro-acridinas AMTAC. Além disso, foi destacada a importância do núcleo 4-aminoquinolina e da associação entre a N-acilidrazona e o scaffold espiro-acridínico. Quanto à seletividade, apenas quatro compostos (GLM-01, GLM-09, AMTAC-01 e AMTAC-02) obtiveram IC50 superior a 20 µM, com menor toxicidade em células de mamíferos. Por fim, em relação ao mecanismo de ação in silico, os derivados aminoquinolínicos apresentaram maior afinidade com as enzimas Lactato e Diidroorotato Desidrogenases, enquanto as espiro-acridinas foram mais promissoras frente à Falcipaína-2 e à Topoisomerase II. |
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