Resposta inflamatória e modulação férrica dependentes do eixo CX3CL1/CX3CR1 na infecção experimental por Trypanosoma cruzi.

Programa de Pós-Graduação em Saúde e Nutrição. Escola de Nutrição, Universidade Federal de Ouro Preto.

Detalles Bibliográficos
Autor: Silva, Sirlaine Pio Gomes da
Tipo de recurso: tesis de maestría
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2024
País:Brasil
Institución:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)
Repositorio:Repositório Institucional da UFOP
Idioma:portugués
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spelling Resposta inflamatória e modulação férrica dependentes do eixo CX3CL1/CX3CR1 na infecção experimental por Trypanosoma cruzi.Trypanosoma cruziInflamaçãoQuimiocina CX3CL1Receptor 1 de Quimiocina CX3CPrograma de Pós-Graduação em Saúde e Nutrição. Escola de Nutrição, Universidade Federal de Ouro Preto.A infecção experimental por Trypanosoma cruzi, desencadeia uma resposta inflamatória exacerbada. Dentre os mediadores inflamatórios descritos no quadro da imunopatologia da infecção por T. cruzi, a CX3CL1 tem sido apontada como importante para o controle da miocardite em modelo experimental. Por atividade biológica da CX3CL1, o bloqueio do eixo CX3CL1/CX3CR1 poderia ocasionar uma redução de células de perfil Th1 em sítios inflamatórios e ainda atuar de forma regulatória no metabolismo do ferro. Assim, o presente estudo avaliou os efeitos do bloqueio do CX3CR1 por inibição do antagonista alostérico não competitivo (AZD8797) na infecção experimental por T. cruzi. Para isso, camundongos machos, linhagem C57BL/6, foram infectados com 103 formas tripomastigotas T. cruzi (cepa Y) e agrupados em animais: (i) não infectados; (ii) infectados por T. cruzi, mas não tratados e (iii) infectados por T. cruzi e tratados com AZD8797 (10mg/kg), por via intraperitoneal, durante 10 dias de infecção (fase aguda). A confirmação da infecção ocorreu por meio de parasitemia diária e, no transcorrer da experimentação. Após a eutanásia aos 11 dias de infecção, houve coleta de tecido cardíaco, quadríceps, hepático e esplênico para (i) avaliação da massa relativa destes órgãos,(ii) expressão da CX3CL1 por Western blot, e (iii) dosagem de mediadores inflamatórios (IFN-γ, TNF; IL-6, IL-17, IL-4, IL-10, CCL2, IL-15 e IL-1β) por Cytometric Bead Array e/ou Imunoensaio enzimático. O sangue foi coletado para quantificação das concentrações plasmáticas de hepcidina e ferritina por ensaio bioquímico. O inibidor AZD8797 promoveu redução na massa relativa do baço e reduziu as concentrações de CCL2 e IL-15 no coração. Além de aumentar a concentração de IL-4. Entretanto, no músculo quadríceps, observou-se aumento nas concentrações de TNF, IL-6 e IL- 10 e redução de IL-15. Além disso, houve redução nas concentrações de IL-15, IL-6, e IL-1β no tecido hepático. Por fim, as concentrações plasmáticas de hepcidina e ferritina apresentaram-se reduzidas em animais tratados com o AZD8797. Em conjunto estes dados sugerem uma ação polarizada de CX3CL1, de forma sítio- dependente, na infecção aguda por T. cruzi (cepa Y) e, ainda, que esta quimiocina participa da atividade regulatória do metabolismo do ferro na infecção por este protozoário. Desta forma, ações no eixo CX3CL1/CX3CR1 poderiam contribuir tanto para o controle parasitário quanto para inferência de prognóstico evolutivo em modelo experimental de infecção por T. cruzi.Experimental infection by Trypanosoma cruzi triggers an exacerbated inflammatory response. Among the inflammatory mediators described in the immunopathology of T. cruzi infection, CX3CL1 has been identified as important for the control of myocarditis in an experimental model. Due to the biological activity of CX3CL1, blocking the CX3CL1/CX3CR1 axis could cause a reduction in Th1 profile cells in inflammatory sites and also act in a regulatory way on iron metabolism. Thus, the present study evaluated the effects of CX3CR1 blockade by inhibition of the non- competitive allosteric antagonist (AZD8797) in experimental T. cruzi infection. For this, male mice, lineage C57BL/6, were infected with 103 T. cruzi trypomastigote forms (Y strain) and grouped into animals: (i) uninfected; (ii) infected by T. cruzi, but not treated and (iii) infected by T. cruzi and treated with AZD8797 (10mg/kg), intraperitoneally, during 10 days of infection (acute phase). Confirmation of infection occurred through daily parasitemia and throughout the experiment. After euthanasia at 11 days of infection, cardiac tissue from the quadriceps, hepatic and splenic muscles was collected for (i) assessment of the relative mass of these organs, (ii) expression of CX3CL1 by Western blot, and (iii) measurement of inflammatory mediators (IFN-γ, TNF; IL-6, IL-17, IL-4, IL-10, CCL2, IL-15 and IL-1β) by Cytometric Bead Array and/or Enzyme Immunoassay. Blood was collected to quantify plasma hepcidin and ferritin concentrations by biochemical assay. The inhibitor AZD8797 promoted a reduction in the relative mass of the spleen and reduced the concentrations of CCL2 and IL-15 in the heart. In addition to increasing the concentration of IL-4. However, in the quadriceps muscle, an increase in the concentrations of TNF, IL-6 and IL-10 and a reduction in IL-15 were observed. Furthermore, there was a reduction in the concentrations of IL-15, IL-6, and IL-1β in liver tissue. Finally, plasma concentrations of hepcidin and ferritin were reduced in animals treated with AZD8797. Together, these data suggest a polarized action of CX3CL1, in a site-dependent manner, in acute infection by T. cruzi (Y strain) and, furthermore, that this chemokine participates in the regulatory activity of iron metabolism in infection by this protozoan. Thus, actions on the CX3CL1/CX3CR1 axis could contribute both to parasite control and to the inference of evolutionary prognosis in an experimental model of T. cruzi infection.Silva, André Pedroza Talvani daPerucci, Luiza OliveiraSilva, André Pedroza Talvani daPerucci, Luiza OliveiraSilva, Fernanda Guimarães Drummond eHorta, Aline Luciano2025-08-12T18:14:02Z2024info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfSILVA, Sirlaine Pio Gomes da. Resposta inflamatória e modulação férrica dependentes do eixo CX3CL1/CX3CR1 na infecção experimental por Trypanosoma cruzi. 2024. 54 f. Dissertação (Mestrado em Saúde e Nutrição) - Escola de Nutrição, Universidade Federal de Ouro Preto, Escola de Nutrição, Ouro Preto, 2024.https://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/20830ark:/61566/001300000kfs8Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United Stateshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 18/06/2024 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. 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