Estudos funcionais de potenciais inibidores da enzima chiquimato quinase de Mycobacterium tuberculosis
Em 2017, a TB foi considerada uma das 10 principais causas de morte no mundo. A terapia medicamentosa utilizada atualmente no tratamento da TB possibilita ao paciente um rápido alívio dos sintomas, o que os estimula, em alguns casos, a interrupção prematura do tratamento. A TB resistente vem atingin...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:tede2.pucrs.br:tede/10473 |
| Acceso en línea: | https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/10473 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Tuberculose Via do Chiquimato Chiquimato Quinase Docagem Molecular AutoDock Vina PyRx pkCSM Concentração Inibitória Mínima Tuberculosis Shikimate Pathway Shikimate Kinase Docking Molecular Minimal Inhibitory Concentration CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA |
| Sumario: | Em 2017, a TB foi considerada uma das 10 principais causas de morte no mundo. A terapia medicamentosa utilizada atualmente no tratamento da TB possibilita ao paciente um rápido alívio dos sintomas, o que os estimula, em alguns casos, a interrupção prematura do tratamento. A TB resistente vem atingindo níveis cada vez mais alarmantes em todo o mundo, tornando-se indispensável que novas estratégias terapêuticas sejam desenvolvidas para contornar os mecanismos de resistência das micobactérias. Diante deste cenário torna-se necessário identificar e propor novos alvos moleculares que sejam, idealmente, essenciais, vulneráveis e seletivos. A via do ácido chiquímico recebeu notável atenção devido à identificação de uma das enzimas, 5-enolpiruvilchiquimato-3-fosfato (EPSP) sintase, como alvo molecular do herbicida glifosato (N-(fosfonometil)glicina). A ausência desta via metabólica em mamíferos e a sua essencialidade em plantas, fungos e bactérias, faz com que seja possível a obtenção de inibidores menos tóxicos ao hospedeiro. Esse projeto teve como objetivo principal identificar potenciais inibidores da biblioteca de compostos do Laboratório de Química do Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional (CPBMF) utilizando a enzima chiquimato quinase (SK) de M. tuberculosis (MtSK), como alvo terapêutico para o desenvolvimento de novos fármacos contra a tuberculose. Duas estruturas tridimensionais da SK (PDB ID: 2IYS e 2IYQ), disponíveis no banco de dados de proteínas (PDB), foram utilizadas para a docagem molecular, a partir de um protocolo pré-estabelecido (redocking) pelo software AutoDock Vina. A predição de toxicidade e hepatotoxicidade dos compostos foram realizadas por meio do servidor web pkCSM, o qual filtrou 298 moléculas que não possuem caráter hepatotóxico e mutagênico. A partir dos escores da interação entre as pequenas moléculas e a enzima, e da inspeção visual das estruturas dos complexos, foram selecionados 30 compostos que mais interagiram com o sítio ativo da enzima. O ensaio de Máxima concentração permitida pela solubilidade permitiu selecionar 17 moléculas que foram analisadas em ensaios in vitro. Os compostos 1a, 1b, 3a, 3d e 5c tiveram potencial inibitório frente à enzima e à micobactéria, demonstrando assim compostos promissores a partir de uma biblioteca de moléculas não desenhada para a enzima MtSK. |
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