Análise molecular do gene HES1 em pacientes portadores de hipopituitarismo congênito
Estudos em modelos animais transgênicos possibilitaram o conhecimento de parte dos genes envolvidos na embriogênese hipofisária e da etiologia genética do hipopituitarismo em humanos. Entretanto, a etiologia da maior parte dos casos de hipopituitarismo congênito, principalmente os associados à neuro...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-27082014-112356 |
| Acceso en línea: | http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-27082014-112356/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Basic helix-loop-helix transcription factors Desenvolvimento embrionário Dwarfism Embryonic development Fatores de transcrição Fatores de transcrição hélice-alça-hélice básicos Hipófise/embriologia Hipopituitarismo/congênito Hipopituitarismo/genética Hypopituitarism/congenital Hypopituitarism/genetics Nanismo hipofisário Neuro-hipófise/anormalidades Pituitary gland posterior/abnormalities Pituitary gland/embryology Transcription factors |
| Sumario: | Estudos em modelos animais transgênicos possibilitaram o conhecimento de parte dos genes envolvidos na embriogênese hipofisária e da etiologia genética do hipopituitarismo em humanos. Entretanto, a etiologia da maior parte dos casos de hipopituitarismo congênito, principalmente os associados à neuro-hipófise ectópica (NE), ainda é pouco definida. Mutações no gene PROP1 são a causa genética mais comum de hipopituitarismo descritas até o momento, mas estão sempre associadas à neuro-hipófise tópica. Estudos destinados a esclarecer o mecanismo molecular da mutação do gene Prop1 em camundongos demonstraram a participação da via de sinalização Notch e de seus componentes, dentre eles, o gene Hes1. O HES1 é um gene que codifica um fator de transcrição que participa de estágios precoces do desenvolvimento hipofisário e está envolvido com a morfogênese da neuro-hipófise. A avaliação do camundongo com nocaute em homozigose deste gene acarreta uma hipoplasia da adeno-hipófise e ausência da neuro-hipófise; e sua expressão constitutiva está associada ao hipopituitarismo. Como a NE é um achado comum no hipopituitarismo congênito e o gene HES1 pode estar relacionado a sua fisiopatologia, a região codificadora do gene HES1 foi avaliada em 192 pacientes com hipopituitarismo congênito. A variante alélica c.578G > A (p.G193D) em heterozigose foi encontrada em um paciente com hipopituitarismo congênito associado à NE. A avaliação da predição in silico do efeito funcional da variante pela ferramenta MutationTaster sugere que a troca do aminoácido glicina, altamente conservado entre os mamíferos, por ácido aspártico, seja deletéria. No estudo da segregação familiar, quatro irmãos aparentemente normais apresentam a mesma variante, sendo que dois deles possuem alterações discretas na imagem da hipófise. Em conclusão, esta é uma nova variante alélica descrita no gene HES1, ausente em grandes bancos de dados e controles saudáveis da população brasileira, mas presente em irmãos não afetados. Estudos funcionais in vitro são necessários para esclarecer o efeito biológico desta variante. Um padrão de herança complexo com penetrância incompleta é possível e já descrito em outros genes associados ao hipopituitarismo. Na tentativa de elucidar a causa genética do hipopituitarismo neste caso, o material genético deste paciente e de seus familiares foram submetidos ao sequenciamento do exoma, mas os resultados estão inconclusivos até o momento |
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