Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos derivados ftalimídicos inibidores de histona deacetilase para anemia falciforme
A reativação da expressão gênica de gama-globina e consequente produção de hemoglobina fetal (HbF) por mecanismos epigenéticos é uma valiosa intervenção terapêutica na anemia falciforme. Estudos recentes mostram que a inibição da enzima Histona Deacetilase (HDAC), principalmente HDAC-1 e HDAC-2, mos...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade Estadual Paulista (UNESP) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da UNESP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.unesp.br:11449/154961 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/11449/154961 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | anemia falciforme histona deacetilase hemoglobina fetal sickle cell anemia histone deacetylase fetal hemoglobin |
| Sumario: | A reativação da expressão gênica de gama-globina e consequente produção de hemoglobina fetal (HbF) por mecanismos epigenéticos é uma valiosa intervenção terapêutica na anemia falciforme. Estudos recentes mostram que a inibição da enzima Histona Deacetilase (HDAC), principalmente HDAC-1 e HDAC-2, mostrou ser uma estratégia promissora em promover o aumento da expressão gênica de gama-globina e a produção de HbF sem causar alteração no ciclo e proliferação celular. Neste trabalho foram planejadas por modelagem molecular novos compostos inibidores de HDAC 1 e 2. Os estudos de ancoragem molecular revelaram a forma como estes compostos interagem com a HDAC-2, sendo a subunidade N-(2-aminofenil)benzamida responsável por interagir com o átomo de zinco presente no sítio ativo. Durante o processo de otimização das estruturas, os valores de docking score passaram de -9,8 para - 12,3, indicando melhores interações com o receptor. Onze compostos inéditos foram sintetizados e caracterizados por métodos analíticos. Os estudos enzimáticos mostraram atividade inibitória dos novos compostos variaram de 83 à 96% para HDAC-1, 83 à 94% para HDAC-2 e 82 à-89% para HDAC-3. O composto (22) (4-(4-aminofenetil)-N-(2-aminofenil)benzamida) foi um dos mais ativos apresentando, na concentração de 10 μM, atividade inibitória contra as HDACs 1 e 2 com valores superiores a 90%. Estes resultados mostram que os compostos planejados neste trabalho são potenciais inibidores de HDAC, sendo a molécula (22) a mais promissora da série, podendo constituir uma nova alternativa à hidrouxiréia para aumento de HbF. |
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