Modelos de QSAR-4D e ancoramento molecular aplicados ao estudo de inibidores da proteína TGF-β1 para o tratamento do câncer
O câncer é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, e é caracterizado pelo crescimento anormal de células, que se manifestam de forma agressiva e incontrolável. Existem vários tipos de tratamento para o câncer, no entanto eles são mais eficazes nas fases iniciais, desse modo é essenc...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | Brasil |
| Recursos: | Universidade Federal de Lavras (UFLA) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da UFLA |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.ufla.br:1/29097 |
| Acesso em linha: | https://repositorio.ufla.br/handle/1/29097 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) Câncer Proteína TGF-β1 QSAR-4D Ancoramento Molecular Cancer TGF-β1 protein 4D-QSAR Molecular Docking |
| Resumo: | O câncer é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, e é caracterizado pelo crescimento anormal de células, que se manifestam de forma agressiva e incontrolável. Existem vários tipos de tratamento para o câncer, no entanto eles são mais eficazes nas fases iniciais, desse modo é essencial a descoberta de novos tratamentos para o câncer em estágios avançados. Nesta perspectiva, os membros da subfamília TGF-β são considerados alvos moleculares interessantes, uma vez que desempenham funções importantes no crescimento e desenvolvimento celular. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi determinar quantitativamente a influência de descritores estruturais na atividade de derivados aril pirimidina como inibidores da proteína TGF-β1, a partir da aplicação de estudos de QSAR-4D e analisar o modo de interação entre esses inibidores e a proteína TGF-β1 a partir do estudo de ancoramento molecular. Este estudo foi realizado a fim de entender a afinidade dos inibidores com a proteína e identificar quais fatores são relevantes para a inibição da via de sinalização. Os modelos de QSAR-4D apresentaram bons parâmetos estatísticos (R2= 0,792, Q2= 0,584, R2pred= 0,648, r2m=0,547, R2P= 0,681 e R2rand= 0,207) além de grupos farmacofóricos importantes para a atividade desses compostos. A partir do ancoramento foram analisadas as interações existentes entre proteína e ligantes, no qual foi averiguado que, resíduos de aminoácidos como His283, Asp351 e Lys232 fazem ligação de hidrogênio com a maioria dos compostos. Em contrapartida, os resíduos Leu340, Ile211 e Val219 realizam interações estéricas importantes com grupos que foram considerados favoráveis no QSAR. A partir desses resultados foram propostas dez novas estruturas, que tiveram sua atividade predita a partir do modelo obtido pelo QSAR-4D. Todas apresentaram boas energias de interação calculadas pelo ancoramento molecular e quatro apresentaram atividades preditas superiores àquelas dos compostos estudados. Portanto, os resultados obtidos sugerem que esses quatro compostos podem ser considerados potentes protótipos de inibidores da proteína TGF-β1 para o tratamento do câncer. |
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