Síntese e avaliação da ação antitumoral de derivados 1,2,4-oxadiazólicos em modelos in vitro de linhagens de tumores humanos e animais
O câncer está entre um dos maiores causadores de morte no mundo. Sabendo que existem padrões crescentes de incidência e mortalidade, e que há uma deficiência do arsenal quimioterapêutico, a sociedade científica procura novos compostos com atividade antitumoral que apresentem maior eficácia no tratam...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da UFJF |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/11166 |
| Acceso en línea: | https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/11166 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA 1,2,4-oxadiazóis Câncer Atividade antitumoral 1,2,4-oxadiazoles Cancer Antitumor activity |
| Sumario: | O câncer está entre um dos maiores causadores de morte no mundo. Sabendo que existem padrões crescentes de incidência e mortalidade, e que há uma deficiência do arsenal quimioterapêutico, a sociedade científica procura novos compostos com atividade antitumoral que apresentem maior eficácia no tratamento e alta seletividade. Tendo em vista o panorama, esse trabalho consistiu na síntese e avaliação da atividade antitumoral de derivados 1,2,4- oxadiazólicos substituídos nas posições 3 e 5. Foram obtidos vinte e dois compostos a partir da síntese de três diferentes nitrilas com hidroxilamina, gerando três amidoximas. Em seguida a reação das amidoximas com brometo de bromo acetila seguido de ciclização, levou a obtenção de três intermediários 5-(bromometil) -1,2,4-oxadiazol aromáticos. A reação desses intermediários com etilenodiamina, propanodiamina, butanodiamina e piperazina levou a obtenção de outros seis derivados oxadiazólicos. Por fim os três derivados contendo piperazina sofreram reação de N-alquilação com haletos de alquila de cadeia longa levando a obtenção de dez compostos. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas elucidadas através de espectros de infravermelho e de RMN de 1H e 13C. Todos os compostos foram avaliados com relação a atividade antitumoral através do ensaio de citotoxicidade para determinação do CI50 e índice de seletividade (IS) em linhagens de células animais e humanas. Os compostos sintetizados apresentaram citotoxicidade e seletividade significativas frente as linhagens de células tumorais animais B16F10 (6,0 ± 2,2 μM ≤ CI50 ≤ 27,6 ± 5,1 μM; 0,5 ≤ ISBHK-21 ≤ 2,5) e CT26-WT (2,5 ± 0,7 μM ≤ CI50 ≤ 36,1 ± 2,4 μM; 0,5 ≤ ISBHK-21 ≤ 4,9). Destacando-se os resultados citotóxicos para três intermediários de síntese e os oxadiazóis N-alquilados com 12 átomos de carbono na cadeia. Para a linhagem tumoral humana RKO-AS45-1 obteve-se valores de CI50 entre 29,2μg/mL e 672 μg/mL com índices de seletividade (ISWI-26 VA4) menores que 2,0. Foi realizada a avaliação de morte celular por apoptose, para dois dos compostos mais citotóxicos e seletivos (compostos 20 e 22), nas linhagens RKO-AS45-1 (carcinoma de cólon humano), e WI-26 VA4 (fibroblasto de pulmão humano). Com esses dados foi possível observar que o composto 22 induziu morte por necrose, mecanismo de morte celular indesejável, uma vez que pode gerar processos inflamatórios e outros efeitos colaterais. Por outro lado, pode-se observar que o tratamento com o composto 20 induziu pouca morte celular, ou seja, espera-se que sua citotoxicidade inviabilize o funcionamento celular por outro mecanismo. |
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