Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD)
É conhecida a carência das doenças tropicais negligenciadas por novos fármacos eficazes, com reduzida toxicidade, de fácil administração e reduzido custo. As doenças de Chagas e do sono, causadas pelos protozoários Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, não são exceção. A identificação de n...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-09062022-112130 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-09062022-112130/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Chagas disease Cheminformatics Doença de Chagas Doença do sono Epigenética Epigenetics Fragmentos moleculares Molecular fragments Quimioinformática Sleeping sickness |
| Sumario: | É conhecida a carência das doenças tropicais negligenciadas por novos fármacos eficazes, com reduzida toxicidade, de fácil administração e reduzido custo. As doenças de Chagas e do sono, causadas pelos protozoários Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, não são exceção. A identificação de novos alvos terapêuticos parasitários, como as sirtuínas-2, contribuiu para a melhora dessa perspectiva, mas o conhecimento produzido acerca deles ainda é inexpressivo. Neste estudo, as proteínas 1 relacionadas a sirtuínas-2 de T. brucei (TbSir2rp1) e T. cruzi (TcSir2rp1), enzimas participantes da regulação epigenética parasitária, foram estudadas por meio de técnicas in silico e in vitro para o desenvolvimento de inibidores baseados em fragmentos moleculares (FBDD). A partir da construção modelos de estrutura terciárias dos alvos por modelagem comparativa e estudo das respectivas estruturas primárias, foram identificados 12 resíduos a serem explorados para a descoberta de inibidores potentes e cinco resíduos para contribuir com perfil seletivo em relação à Sir2 humana. A obtenção das enzimas parasitárias e determinação das respectivas constantes cinéticas foram realizadas com sucesso para a determinação das condições para os estudos de inibição enzimática in vitro. Na triagem em dose única de biblioteca de fragmentos, dezenas de compostos inibiram ao menos 50% das Sir2rp1 a 500 µM. Após a determinação de seis curvas de concentração-resposta para os compostos mais promissores, a exploração do espaço químico consistiu na investigação de 28 compostos derivados dos dois fragmentos mais potentes (IC50 = 17,8 e 77,9 µM). Com base em valores de inibição de Sir2 humana e atividade tripanocida disponíveis na base de dados pública ChEMBL e descritores químicos interpretáveis, foram construídos modelos preditivos classificatórios validados para a identificação de compostos com potencial perfil tripanocida contra ambos os parasitas e seletivo em relação à enzima humana. Por fim, como resultado de protocolo de triagem virtual, foram identificados compostos cinco compostos derivados dos fragmentos triados com reatividade desprezível, perfil tripanocida e seletivo, alta solubilidade, alta complementaridade com o sítio ativo das Sir2rp1 e propriedades ADME-Tox favoráveis para considerá-los como candidatos a agentes quimioterápicos contra os parasitas. |
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