Impacto dos piretroides fenpropatrina e cipermetrina na atividade do canal NaV1.5 de humano e o potencial terapêutico da mexiletina e ranolazina
Introdução: Os piretroides são amplamente utilizados como inseticidas, principalmente em setores agrícolas. No Brasil, a fenpropatrina e a cipermetrina estão entre os piretroides mais comercializados. O mecanismo de ação dessas subtâncias ocorre por meio do seu efeito nos canais de sódio dependentes...
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| Format: | master thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2024 |
| Country: | Brasil |
| Institution: | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) |
| Repository: | Repositório Institucional da UNIFESP |
| Language: | Portuguese |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.unifesp.br:11600/71017 |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/11600/71017 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Piretroides Fenpropatrina Cipermetrina NaV1.5 Cardiotoxicidade |
| Summary: | Introdução: Os piretroides são amplamente utilizados como inseticidas, principalmente em setores agrícolas. No Brasil, a fenpropatrina e a cipermetrina estão entre os piretroides mais comercializados. O mecanismo de ação dessas subtâncias ocorre por meio do seu efeito nos canais de sódio dependentes de voltagem (NaV), alterando a transição do estado aberto para o estado inativo, o que resulta em um aumento da corrente de sódio persistente ou tardia (INa,T). Apesar de ser um mecanismo clássico para os piretroides, não foram encontrados estudos específicos sobre o impacto da fenpropatrina e da cipermetrina sobre a atividade do NaV cardíaco, o Nav1.5h, nem sobre possíveis fármacos capazes de atenuar essas alterações. Objetivos: Investigar os efeitos da fenpropatrina e cipermetrina sobre a atividade do Nav1.5h e avaliar o potencial da mexiletina e ranolazina em atenuar esses efeitos. Métodos: Os canais NaV1.5h foram transitoriamente expressos em células embrionárias de rim humano, linhagem 293 (HEK293). A mensuração da corrente de Na+ (INa) foi realizada por meio da configuração célula inteira usando a técnica de Patch-Clamp, na modalidade voltage-clamp. Resultados: Foram realizadas curvas concentração-efeito dos piretroides (0,01-100 µM), na qual a fenpropatrina e cipermetrina induziram um aumento da INa,T de maneira dependente da concentração, com EC50 estimados de 0,4 ± 0,1 µM e 0,9 ± 0,2 µM, respectivamente. O aumento da INa,T também foi evidente em diferentes potenciais de membrana após exposição aos piretroides. Similarmente, os piretroides afetaram a dependência de voltagem para ativação do Nav1.5h, promovendo um deslocamento da curva de ativação para potenciais de membrana mais negativos. Também causaram um retardo na recuperação da inativação. Apenas a cipermetrina alterou a dependência de voltagem para inativação no estado estacionário, com deslocamento da curva de inativação para potenciais de membrana mais negativos. A mexiletina foi capaz de atenuar a alteração induzida por ambos os pesticidas, por outro lado, a ranolazina reduziu significativamente apenas INa,T gerada pela fenpropatrina. Conclusões: Os piretroides fenpropatrina e cipermetrina induzem alterações na INa e nas propriedades biofísicas de canais NaV1.5h, dos quais podem ser mitigados pela mexiletina ou ranolazina, a depender do piretroide. |
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