Síntese, fotofísica e modelagem molecular de compostos tendo como alvos as enzimas colinesterases e a proteína bsa
A busca por moléculas inibidoras das enzimas colinesterases (ChE) constitui uma das estratégias mais estudadas para o desenvolvimento de novos fármacos no tratamento da doença de Alzheimer (DA) segundo a hipótese colinérgica. Como a DA é uma doença multifatorial, tem-se estudado o desenvolvimento de...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:www.lume.ufrgs.br:10183/213024 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10183/213024 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Síntese orgânica Colinesterases Doença de Alzheimer Fluorescência Albumina serica bovina |
| Sumario: | A busca por moléculas inibidoras das enzimas colinesterases (ChE) constitui uma das estratégias mais estudadas para o desenvolvimento de novos fármacos no tratamento da doença de Alzheimer (DA) segundo a hipótese colinérgica. Como a DA é uma doença multifatorial, tem-se estudado o desenvolvimento de moléculas híbridas, isto é, que atuam em mais de um alvo simultaneamente. A tianeptina, a tacrina, a lofina e o ácido cinâmico foram escolhidas como estruturas moleculares para a elaboração de híbridos. Este trabalho foi dividido em três partes, sendo a primeira dedicada a síntese de ésteres derivados do fármaco tianeptina, a segunda que trata da síntese de moléculas híbridas com variações estruturais provenientes dos núcleos tacrina, lofina e ácido cinâmico, e uma terceira parte em que foi realizado o estudo fotofísico das moléculas sintetizadas e das interações com a proteína BSA. A tianeptina é um fármaco utilizado para o tratamento da depressão. Realizamos a síntese de ésteres da Tianeptina (através da esterificação de Fischer) com o intuito de investigar as suas interações com a proteína albumina sérica bovina (BSA) e as enzimas AChE e BuChE. Porém, os resultados de atividade biológica destes ésteres com as ChE não foram profícuos. Além dos ésteres, neste trabalho foram sintetizados híbridos contendo os núcleos lofina e tacrina unidos através de uma cadeia espaçadora metilênica (de dois a nove átomos de carbono) e derivados do ácido cinâmico contendo uma ligação tripla. A introdução de uma ligação tripla duplamente substituída na estrutura dos híbridos foi realizada a fim de se investigar, tanto experimentalmente e por modelagem molecular, os efeitos da mesma na interação com as ChE. A ligação tripla foi introduzida na estrutura do ácido cinâmico por meio da adição de um substituinte fenil-acetileno ao para-bromo-benzaldeído via reação de acoplamento de Sonogashira, seguida de uma condensação de Knovenagel com modificação de Doebner. Os híbridos foram obtidos por meio da reação de substituição acílica empregando agentes de acoplamento. Desta forma, foram sintetizadas cinco séries de compostos híbridos baseados nos núcleos tacrina, 6-cloro-tacrina, lofina, tacrina-alcóxi-cinamamida e lofina-alcóxi-cinamamida, totalizando trinta moléculas híbridas inéditas. Os híbridos tacrina-cinamamida apresentaram atividade inibitória das enzimas colinesterases com IC50 na escala de nanomolar, além de baixa citotoxicidade frente a três linhagens celulares distintas. Os híbridos lofina-cinamamida não apresentaram atividade frente as ChE, porém mostraram interações com a proteína BSA. |
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