Metabolismo energético de animais knockout induzidos para Acetil-CoA Carboxilase 2 (ACC2) específica de coração: ACC2 como gene alvo na hipertrofia cardíaca induzida por obesidade
O aumento na oxidação de ácidos graxos (AG) e o acúmulo de lipídios são observados em muitas doenças crônicas como, por exemplo, Diabetes e Obesidade e estão fortemente associados à disfunção cardíaca. Neste sentido, o presente estudo foi realizado com o intuito de elucidar mecanismos que caracteriz...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:www.bdtd.uerj.br:1/16207 |
| Acceso en línea: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16207 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Obesity Cardiac Hypertrophy Fatty acids Acetyl CoA Carboxylase Obesidade Hipertrofia cardíaca Ácidos Graxos Acetil CoA Carboxilase 2 CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FISIOLOGIA::FISIOLOGIA DE ORGAOS E SISTEMAS::FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR |
| Sumario: | O aumento na oxidação de ácidos graxos (AG) e o acúmulo de lipídios são observados em muitas doenças crônicas como, por exemplo, Diabetes e Obesidade e estão fortemente associados à disfunção cardíaca. Neste sentido, o presente estudo foi realizado com o intuito de elucidar mecanismos que caracterizam a troca crônica de substrato energético preferencial em corações de camundongos obesos e determinar as consequências funcionais do aumento na oxidação AG simultaneamente ao desenvolvimento da obesidade. O objetivo foi testar a hipótese de que a deleção induzida da ACC2 no coração de camundongos com obesidade gerada por dieta hiperlipídica facilitaria a entrada de AG de cadeia longa na mitocôndria, levando a um aumento na oxidação de AG, e assim, restaurando o equilíbrio entre o suprimento e oxidação de lipídios no coração. Camundongos knockout induzidos para ACC2 no coração foram desenvolvidos para facilitar a entrada de AG de cadeia longa na mitocôndria. Uma dose total de 100mg/Kg de tamoxifeno dividida por 5 dias foi suficiente para deletar a proteína ACC2 e aumentar a oxidação de AG após 4 semanas do início da administração em animais ACC2 F/F-MerCreMer+, sem prejuízo na função cardíaca demostrada por Ecocardiografia. Após a caracterização do modelo, uma dieta hiperlipídica (HFD) (60% das kcal derivadas da gordura do leite) foi utilizada por 12 semanas aumentando o suprimento de AG para o coração e desenvolvendo um quadro de obesidade, com aumento na massa corporal, conteúdo de tecido adiposo, níveis de AG não esterificados (NEFA) e intolerância à glicose nos animais controles (CONT) e knockout induzidos para ACC2 no coração (ICKO). Além disso, a dieta hiperlipíca resultou em um aumento na razão do peso do coração pelo comprimento da tíbia em relação aos animais CONT com dieta controle (CONT+CD), ICKO com dieta controle (ICKO+CD) e ICKO com dieta hiperlipídica (ICKO+HFD), caracterizando o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca nos animais CONT+HFD e um efeito protetor nos animais ICKO+HFD. Esses resultados foram combinados com uma redução nos níveis de mRNA para receptor ativado por proliferadores de peroxissoma alfa (PPAR-α) e para o Co-ativador-1 alfa do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1α) nos animais CONT+HFD quando comparados ao grupo ICKO+HFD.nos animais CONT+HFD quando comparados ao grupo ICKO+HFD. Como esperado, a dieta hiperlipídica aumentou os níveis de mRNA para proteína desacopladora (UCP3) nos animais CONT e ICKO. Nenhum efeito sobre os níveis de mRNA para Cluster of Differentiation 36 (CD36), superóxido dismutase (SOD2), Bcl2-associated X protein (Bax) ou Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP) foi observado. Os níveis de mRNA para ANP estavam reduzidos nos animais CONT+HFD quando comparados aos animais CONT+CD e ICKO+CD. Estes resultados sugerem que um aumento na AG, resultante de uma inativação induzida e específica para ACC2 no coração se contrapôs a uma disponibilidade elevada de AG durante a dieta hiperlipídica, levando a um equilíbrio do metabolismo lipídico e protegendo contra a hipertrofia cardíaca. |
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