Papel do receptor P2X7 e da enzima CD39/NTPDASE1 na resposta à radioterapia em gliomas
Os gliomas representam a classe mais comum de tumores malignos do sistema nervoso central, sendo o tumor cerebral mais agressivo e letal entre os tumores cerebrais primários. Dentre os tratamentos, a radiação é uma das terapias mais utilizadas, porém a radiorresistência intrínseca destes tumores con...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:tede2.pucrs.br:tede/6652 |
| Acceso en línea: | http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/6652 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | TRIFOSFATO DE ADENOSINA GLIOMAS RADIOTERAPIA BIOLOGIA CELULAR BIOLOGIA MOLECULAR CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL |
| Sumario: | Os gliomas representam a classe mais comum de tumores malignos do sistema nervoso central, sendo o tumor cerebral mais agressivo e letal entre os tumores cerebrais primários. Dentre os tratamentos, a radiação é uma das terapias mais utilizadas, porém a radiorresistência intrínseca destes tumores continua a ser um problema crítico na gestão de destes pacientes. Atualmente, sabe-se que o efeito da radiação se estende além da citotoxicidade direta causada nas células tumorais. A radioterapia parece induzir uma morte celular imunogênica, que entre as características está a liberação de ATP. O ATP pode causar citotoxicidade através do receptor P2X7 e também atua como um sinal de dano celular ativando o sistema imune. O ATP pode ser hidrolisado por enzimas do sistema purinérgico, dentre elas a ectonucleotidase CD39/NTPDase1, à adenosina, que tem um efeito aposto ao ATP, causando imunossupressão. A secreção de ATP induzida pela radioterapia e a capacidade deste nucleotídeo em modular a resposta imune, levantou a hipótese da participação da sinalização purinérgica na resposta de células tumorais à radiação e na resposta imune induzida pela radioterapia. Portanto, neste estudo visou-se investigar: i) o papel da ectonucleotidase CD39/NTPDase1 na resposta imune induzida pela radioterapia em gliomas, ii) a importância da via ATP-receptor P2X7 na resposta de gliomas à radioterapia. Através de camundongos knockout para a enzima CD39/NTPDase1, observamos que a deleção desta enzima combinada com a radioterapia reduziu significativamente as células imunossupressoras Tregs no tumor e no baço, atenuou a infiltração de células mieloides supressoras causada pela radiação, e aumentou a expressão de CCR7 em células dentríticas e macrófagos localizados no baço, indicando a presença células apresentadoras de antígeno recémmobilizadas e disponíveis para se diferenciarem em células imunes efetoras que sustentam uma resposta imune mais prolongada mediada por células T antígeno específicas. Deste modo, mostrou-se que o bloqueio da atividade da CD39/NTPDase1 pode controlar mecanismos imunossupressores gerados pelo tumor e promete melhorar a resposta à radioterapia. Além disso, neste estudo observou-se que a radioterapia ativa o receptor P2X7 e através do silenciamento deste receptor na linhagem de glioma GL261, demonstramos que a radioterapia foi pouco eficiente in vivo, quando comparado com camundongos injetados com a GL261 WT, que expressa constitutivamente o receptor P2X7. Também demonstramos que pacientes com glioma que expressaram mais o receptor P2X7, apresentaram uma melhor resposta a radioterapia, revelando a importância da expressão deste receptor em células de glioma como um marcador útil para analisar a sensibilidade tumoral à radioterapia e para uma resposta bem-sucedida à radioterapia. Em suma, nossos dados lançam luz sobre a sinalização purinérgica para a modulação da resposta à radioterapia em gliomas. |
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