Envolvimento da enzima Piruvato Quinase M2 (PKM2) na diferenciação de linfócitos Th17 e patogênese da encefalomielite autoimune experimental
Nos últimos anos, um importante destaque tem sido dado aos linfócitos Th17 para o desenvolvimento e manutenção da inflamação associada à autoimunidade. A esclerose múltipla é uma doença autoimune desmielinizante do SNC, cuja patogênese está associada à resposta do padrão Th17. Evidências têm demonst...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-23042018-150809 |
| Acceso en línea: | http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-23042018-150809/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Autoimmunity; PKM2; Th17 lymphocytes Autoimunidade; Linfócitos Th17; PKM2 |
| Sumario: | Nos últimos anos, um importante destaque tem sido dado aos linfócitos Th17 para o desenvolvimento e manutenção da inflamação associada à autoimunidade. A esclerose múltipla é uma doença autoimune desmielinizante do SNC, cuja patogênese está associada à resposta do padrão Th17. Evidências têm demonstrado que estas células são submetidas a uma reprogramação metabólica após serem ativadas, sendo essa adequação essencial para sua completa diferenciação e aquisição de funções efetoras. A enzima Piruvato Quinase M2 (PKM2) participa da etapa final da glicólise convertendo fosfoenolpiruvato em piruvato. Estudos recentes demonstraram que a fosforilação de PKM2 a torna capaz de translocar para o núcleo, onde adquire um papel no controle da expressão gênica. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar o envolvimento da PKM2 na diferenciação de linfócitos Th17, bem como sua participação no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal de esclerose múltipla. Observou-se que durante o processo de diferenciação, os linfócitos Th17 aumentam a expressão gênica de PKM2 bem como a sua forma fosforilada (Y105). De forma interessante, tanto a inibição farmacológica como a deleção gênica da PKM2 especificamente em linfócitos T promoveram uma redução da diferenciação e expansão da subpopulação Th17, que foi associada com diminuição na expressão de moléculas efetoras e fatores de transcrição chave para o estabelecimento do fenótipo Th17. Em um contexto de resposta autoimune, notou-se que PKM2 é superexpressa nos órgãos linfóides periféricos e sistema nervoso central de animais com EAE, sendo correlacionada com o infiltrado de células inflamatórias. Corroborando com os dados in vitro, a deficiência de PKM2 em linfócitos T promoveu redução dos sinais clínicos da EAE, acompanhada de baixa frequência de linfócitos Th17 e menor expressão de moléculas inflamatórias do perfil Th17. Adicionalmente, o tratamento farmacológico com o inibidor da PKM2 atenuou a progressão e gravidade da EAE. Portanto, esses achados implicam um importante papel para PKM2 em doenças autoimunes por regular o desenvolvimento e função de linfócitos Th17. |
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