Utilização de modelo in vivo para o estudo dos efeitos da modulação de HOXD10 em osteossarcoma pediátrico
Embora as estratégias terapêuticas multimodais tenham evoluído significativamente, cerca de um terço dos pacientes pediátricos diagnosticados com ostessarcoma (OS) são acometidos por recorrência pós-cirúrgica e metástases nos pulmões e ossos distantes, sendo a taxa de sobrevida nesses casos de apena...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-03022023-100153 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-03022023-100153/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | HOXD10 Metástase Metastasis Osteosarcoma Osteossarcoma RNA-seq |
| Sumario: | Embora as estratégias terapêuticas multimodais tenham evoluído significativamente, cerca de um terço dos pacientes pediátricos diagnosticados com ostessarcoma (OS) são acometidos por recorrência pós-cirúrgica e metástases nos pulmões e ossos distantes, sendo a taxa de sobrevida nesses casos de apenas 20%. Ao longo da última década, diferentes estudos têm apontado a desregulação das vias de sinalização que controlam o desenvolvimento embrionário normal como uma característica intrínseca da patofisiologia dos tumores pediátricos. Nesse contexto, estudos preliminares do nosso grupo mostraram que a desregulação de gene HOXD10, um participante ativo no desenvolvimento do esqueleto axial e apendicular, é comum em OS, com altos níveis de expressão quando comparado ao tecido ósseo maduro. Apesar disso, em termos de expressão proteica, existe uma correlação inversa: menores níveis de HOXD10 denotam características de pior prognóstico, como maior volume tumoral, pior resposta Huvos e menor sobrevida. Essa associação também foi corroborada in vitro, sendo que o silenciamento de HOXD10 afeta positivamente a viabilidade e proliferação, a capacidade clonogênica, e a invasividade da linhagem celular SAOS-2. Dessa forma, o presente trabalho objetivou investigar os efeitos da modulação de HOXD10 no estabelecimento tumoral, invasão e progressão da doença in vivo utilizando o modelo de indução de OS por injeção intratibial; assim como identificar genes diferencialmente expressos e possíveis vias de sinalização afetadas em decorrência da diminuição da expressão desse fator de transcrição De maneira geral, evidenciamos que o silenciamento de HOXD10 leva de fato à um aumento na capacidade proliferativa e de metástase para órgãos distantes no nosso modelo. Além disso, a partir do sequenciamento de RNA observamos que baixos níveis de HOXD10 podem levar à desregulação da expressão de componentes do spliceossomo e do proteassoma, com alterações no processamento e apresentação de antígenos por MHC classe I e diminuição de proteínas da matriz extracelular, todos os quais, conjuntamente, levariam à maior agressividade no osteossarcoma pediátrico. |
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