Planejamento estrutural, síntese e avaliação das propriedades farmacológicas de inéditas tiazolil-hidrazonas derivadas da ftalimida e da isatina
A identificação e utilização de estruturas privilegiadas como base para a obtenção de novas moléculas, tem se destacado como estratégia para a descoberta de novos fármacos. Como exemplos de estruturas privilegiadas podem ser citados os heterociclos ftalimida e isatina. Ambos são importantes grupos f...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da UFPE |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.ufpe.br:123456789/18462 |
| Acceso en línea: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/18462 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Ftalimidas. Isatina. Tiazol. Chagas. Câncer. Leite Phthalimide. isatin.thiazole. Chagas disease. cancer |
| Sumario: | A identificação e utilização de estruturas privilegiadas como base para a obtenção de novas moléculas, tem se destacado como estratégia para a descoberta de novos fármacos. Como exemplos de estruturas privilegiadas podem ser citados os heterociclos ftalimida e isatina. Ambos são importantes grupos farmacofóricos conhecidos pelo amplo espectro de atividades biológicas que apresentam. Outro importante grupo farmacofórico que vem sendo bastante explorado e que está presente em moléculas quimicamente diversas e ativas para uma grande variedade de doenças é o heterociclo tiazol. Fazendo uso da estratégia de hibridização molecular foram obtidos inéditos compostos tiazóis derivados da ftalimida e da isatina. O presente trabalho está dividido em dois capítulos e explora duas das muitas atividades farmacológicas apresentadas pelos grupos farmacofóricos, a atividade antichagásica e a anticâncer. O primeiro capítulo apresenta o planejamento, a síntese, a caracterização estrutural, a avaliação quanto às propriedades antichagásicas de tiazóis derivados da ftalimida. Alguns dos compostos obtidos nessa primeira parte apresentaram potente inibição sobre a forma tripomastigota do parasito com baixa toxicidade em células esplênicas, e as relações estrutura-atividade resultantes são discutidas. Também são apresentadas alterações ultraestruturais que ftalil-1,3-tiazóis induzem sobre a morfologia do parasito, como o encurtamento do flagelo, condensação da cromatina, inchaço das mitocôndrias, alteração de reservosomos e dilatação do retículo endoplasmático. Juntos, estes dados revelam, pela primeira vez, uma nova série de compostos contendo ftalimido-tiazóis como base estrutural com potentes efeitos contra o T. cruzi e características de líder-similar ("lead-like") contra a doença de Chagas. Os resultados apresentados no primeiro capítulo foram publicados na European Journal of Medicinal Chemistry. O segundo capítulo apresenta o planejamento, a síntese empregada, a caracterização estrutural para a obtenção das séries de tiazóis inéditos derivados da isatina, assim como alguns resultados prévios de suas propriedades antitumorais. Nessa segunda parte da tese são apresentadas 29 moléculas, sendo 9 tiossemicarbazonas e 20 tiazóis. Nenhum dos compostos apresentou citotoxicidade na dose de 100 μM para células normais humanas. Embora não sejam conclusivos, resultados prévios indicam que alguns compostos intermediários apresentam importante atividade antitumoral, o que pode indicar que a síntese de derivados de tais compostos pode ser promissora para a obtenção de novos agentes antitumorais. De modo geral, pode-se concluir que a estratégia de utilização de estruturas privilegiadas como bases estruturais para a obtenção de novos compostos biologicamente ativos permitiu identificar potentes agentes antichagásicos, bem como encontrar um prévio direcionamento para síntese de novos protótipos a fármacos antitumorais. |
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