Caracterización funcional de esteroides sintéticos moduladores del receptor nuclear DAF-12 : análisis de su potencial uso en el control biológico de nematodos parásitos de plantas
Los receptores nucleares (RN) son factores de transcripción activados por la unión de pequeñas moléculas lipofílicas que juegan un papel importante en la regulación de diversos procesos biológicos, tales como el metabolismo, el desarrollo y la reproducción. El nematodo de vida libre Caenorhabitis el...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | Argentina |
| Institución: | Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Repositorio: | Biblioteca Digital (UBA-FCEN) |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | tesis:tesis_n6809_SantillanZabala |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6809_SantillanZabala |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | RECEPTOR NUCLEAR DAF-12 ACIDOS DAFACRONICOS ESTEROIDES SINTETICOS CICLO DE VIDA INFECCION MELOIDOGYNE DAF 12 NUCLEAR RECEPTOR DAFACHRONIC ACIDS SYNTHETIC STEROIDS LIFE CYCLE INFECTION |
| Sumario: | Los receptores nucleares (RN) son factores de transcripción activados por la unión de pequeñas moléculas lipofílicas que juegan un papel importante en la regulación de diversos procesos biológicos, tales como el metabolismo, el desarrollo y la reproducción. El nematodo de vida libre Caenorhabitis elegans es capaz de ajustar su ciclo de vida basado en su entorno. En condiciones favorables, este nematodo sufre un rápido desarrollo a través de cuatro etapas larvales (L1 a L4), mientras que frente a condiciones adversas, puede tomar la decisión de entrar en un ciclo de vida alternativo (dauer).Este ciclo de vida está regulado por un sistema endrócrino en el cual participa el DAF-12y cuyos ligandos son compuestos esteroidales denominados ácidos dafacrónicos (AD).Si bien este sistema fue descripto inicialmente en C. elegans, se demostró posteriormente que el mismo es funcional en gusanos parásitos. Estudios anteriores demostraron que algunos esteroides sintéticos son capaces de regular el ciclo de vida de C. elegans presentando actividad agonista en gusanos mutantes capaces de abandonar el estadio dauer y retomar el ciclo reproductivo mediante la unión selectiva al DAF-12, y por otro lado presentaron actividad antagonista retrasando el desarrollo en gusanos salvajes. Por lo tanto, es posible pensar que otros compuestos análogos pueden servir para interrumpir el ciclo de vida de los parásitos debido a que poseen una etapa equivalente al estadio dauer que constituye la etapa infecciosa. En esta tesis se estudió la actividad de una serie de compuestos sintéticos esteroidales análogos a los AD con actividad antagonista derivados de los estudiados anteriormente a los cuales se les agregaron cadenas laterales difluorometilo modificadas para modular selectivamente la unión al receptor, y compuestos con actividad agonista mediante otra estrategia simple y rápida que permitió la generación de una pequeña biblioteca de esteroides que tienen α-aminoacilamidas estructuralmente diversas como cadenas laterales. Se caracterizaron funcionalmente a estos ligandos sintéticos mediante ensayos de genes reporteros en células e in vivo en C. elegans. Basados en la idea de que los parásitos tenían el mismo sistema de regulación, se pensó en analizar el efecto de estos compuestos en el tratamiento de parásitos de plantas, en particular del parásito emergente Meloidogyne incognita. Se buscaron genes ortólogos de CeDAF-12 en el proteoma de M. incognita, mediante estudios bioinformáticos. Una vez confirmada la existencia de estos genes por homología, probamos los compuestos agonistas y antagonistas que fueron caracterizados en C. elegans, como blancos del DAF-12 de M. incognita que controlen el ciclo de vida infectivo de este fitonematodo, obteniendo un control efectivo con un compuesto antagonista en plantas de Tomate platense. |
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