Rol del sistema Mica-NKG2D en la inmunovigilancia y en el escape tumoral
La mayoría de los tumores crece en huéspedes inmunocompetentes a pesar de que expresan ligandos de NKG2D (NKG2DLs) como MICA (MHC class I-chain related gene A) y MICB. Sin embargo, su participación en el escape tumoral no ha sido totalmente dilucidada. En esta Tesis demostramos que numerosos melanom...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2008 |
| País: | Argentina |
| Recursos: | Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Repositorio: | Biblioteca Digital (UBA-FCEN) |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | tesis:tesis_n4193_Fuertes |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4193_Fuertes |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | CELULAS NK MELANOMA ESCAPE TUMORAL VIGILANCIA INMUNOLOGICA NKG2D MICA NK CELLS TUMOR ESCAPE IMMUNOSURVEILLANCE |
| Resumo: | La mayoría de los tumores crece en huéspedes inmunocompetentes a pesar de que expresan ligandos de NKG2D (NKG2DLs) como MICA (MHC class I-chain related gene A) y MICB. Sin embargo, su participación en el escape tumoral no ha sido totalmente dilucidada. En esta Tesis demostramos que numerosos melanomas humanos (líneas celulares y metástasis aisladas de pacientes) no expresan MICA en la superficie pero poseen depósitos intracelulares de este NKG2DL. Observamos correlación entre la citotoxicidad mediada por células NK y la relación entre NKG2DLs y moléculas de clase I del HLA, pero no con los niveles de MICA en superficie celular. La sobre-expresión de MICA por transfección restauró la expresión en superficie y resultó en un aumento en la citotoxicidad y la secreción de IFN-? por células NK. Los melanomas que sobre-expresan MICA exhibieron un crecimiento retardado respecto de los controles en ratones atímicos (nude) debido a la inducción de apoptosis mediada por células NK in vivo. MICA fue retenida en el retículo endoplasmático (RE) aparentemente debido a la acumulación de formas inmaduras de MICA (sensibles a endoH), transporte retrógrado al citoplasma y degradación en el proteosoma. Por lo tanto la retención intracelular de MICA por acumulación de formas inmaduras del polipéptido en el RE constituye un novedoso mecanismo de escape tumoral que confiere privilegio inmunológico previniendo los mecanismos efectores anti-tumorales de las células NK. Sin embargo, este fenotipo puede ser revertido mediante estrategias de transfección que induzcan un aumento en la expresión de MICA. Estos resultados tienen importancia potencial para el desarrollo de estrategias de inmunoterapia en seres humanos empleando a MICA como blanco molecular. |
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