Termodinámica y evolución de proteínas repetitivas
Toda sucesión de aminoácidos forma una cadena lineal, pero sólo una minúscula fracción de esas cadenas puede adquirir ciertas estructuras tridimensionales estables en las condiciones apropiadas. Este proceso, denominado plegado, es característico de los polipéptidos que realizan actividades biológic...
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| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2022 |
| País: | Argentina |
| Recursos: | Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Repositório: | Biblioteca Digital (UBA-FCEN) |
| Idioma: | espanhol |
| OAI Identifier: | tesis:tesis_n7101_Galpern |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7101_Galpern |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | PROTEINAS REPETITIVAS PLEGADO EVOLUCION ANKIRINAS REPEAT PROTEIN FOLDING EVOLUTION ANKYRIN |
| Resumo: | Toda sucesión de aminoácidos forma una cadena lineal, pero sólo una minúscula fracción de esas cadenas puede adquirir ciertas estructuras tridimensionales estables en las condiciones apropiadas. Este proceso, denominado plegado, es característico de los polipéptidos que realizan actividades biológicas específicas en los organismos vivos: las proteínas naturales. La hipótesis central de este trabajo es que es posible comprender las relaciones entre las secuencias, la termodinámica de plegado y función biológicas utilizando las señales que ha dejado la evolución en las secuencias naturales. En particular, nos focalizamos en las proteínas repetitivas que constituyen un sistema privilegiado para enfrentarse al problema del plegado. Comenzamos construyendo, curando y analizando un set de datos de secuencias naturales con 1.2 millones de regiones Ankirinas, la familia repetitiva más numerosa. Encontramos que estas proteínas no están formadas por repeticiones de secuencia ordenadas al azar, sino que existen correlaciones características entre las unidades. En particular, los arreglos de repeticiones más largos están formados por repeticiones más similares entre sí. Utilizamos el set de secuencias naturales para aprender un modelo estadístico que infiera las restricciones evolutivas sobre arreglos repetitivos de distinto largo. Proponemos una familia de modelos que incorporan además de mutaciones puntuales, duplicaciones y eliminaciones de repeticiones completas. Encontramos que para reproducir los patrones de correlación entre repeticiones de arreglos naturales es necesario incorporar un mecanismo de ráfagas de duplicaciones que ponen al sistema fuera del equilibrio. Finalmente, proponemos un esquema para mapear localmente la información evolutiva de una secuencia en un modelo de Ising de grano grueso que describe el plegado de proteínas repetitivas. Logramos caracterizar la termodinámica de plegado de miles de proteínas de la familia Ankirina, utilizando solamente información de secuencia. Generamos curvas de plegado térmico y encontramos dominios e intermediarios de plegado que resultan altamente compatibles con resultados experimentales. Encontramos una gran variedad de mecanismos de plegado y demostramos que la estabilidad y la cooperatividad de un arreglo de repeticiones se pueden estimar directamente de las secuencias con un score energético sencillo. |
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