Receptores con actividad de quinasa en tirosina tipo I, erbB1, erbB2, erbB3, erbB4 en la diferenciación adipocítica de las células Swiss 3T3-L1

La alta incidencia de la obesidad, y las patologías asociadas, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, ha producido la necesidad de profundizar nuestro conocimiento del funcionamiento de la adipogénesis. Los fibroblastos pre-determinados del tejido adiposo sufren, en presencia de glucosa y...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Pagano, Eleonora
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2005
País:Argentina
Institución:Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Repositorio:Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Idioma:español
OAI Identifier:tesis:tesis_n3814_Pagano
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3814_Pagano
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:EGFR/ERBB1
ERBB2
FIBROBLASTOS
PROLIFERACION
ADIPOGENESIS
DIFERENCIACION
FIBROBLASTS
PROLIFERATION
DIFFERENTIATION
Descripción
Sumario:La alta incidencia de la obesidad, y las patologías asociadas, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, ha producido la necesidad de profundizar nuestro conocimiento del funcionamiento de la adipogénesis. Los fibroblastos pre-determinados del tejido adiposo sufren, en presencia de glucosa y otros factores hormonales, el proceso adipogénico, el cual los convierte en células adiposas o adipocitos. El adipocito no es sólo un reservorio de energía extra sino además y principalmente un centro de regulación metabólica. Cuando el tejido adiposo no puede acomodar este exceso lipídico, la grasa se deposita anormalmente en otros tejidos, condición conocida como obesidad. Por este motivo el estudio de los mecanismos involucrados en la proliferación y en la diferenciación de estas células puede contribuir al tratamiento de las patologías antes mencionadas. Con este objetivo, la participación en este proceso de distintos factores de crecimiento, como la insulina, el IGF-1 y el EGF, se ha estudiado profundamente tanto en experimentos in vivo como in vitro. En el presente estudio se demostró que la modulación de erbB2 durante la proliferación e inducción adipogénica de preadipocitos tiene un papel fundamental en el proceso adipogénico. Se utilizó como modelo la línea celular murina Swiss 3T3-L1, la cual espontáneamente o por inducción hormonal diferencia a adipocitos. Se estudiaron los receptores con actividad de tirosina quinasa tipo I, erbB1/EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4 y ligandos, heregulina y EGF, en cuanto a expresión, activación y modulación durante el proceso adipogénico. Se demostró por primera vez en las células 3T3-L1 expresión de los ARNm para erbB2, EGFR y erbB3. A nivel proteico, la expresión de erbB2 y EGFR aumentó durante la etapa proliferativa, disminuyendo significativamente en respuesta a la inducción adipogénica post-arresto celular (por tratamiento con MIX y dexametasona en presencia de suero fetal bovino), demostrando un patrón de regulación similar. El avance hacia el estado diferenciado se acompañó de un aumento en la expresión de heregulina en su forma madura. Esta misma expresión endógena de heregulina posiblemente impidiera la activación de erbB2 en respuesta a la misma, mientras que tanto erbB2 como EGFR sí se fosforilaron en tirosina en respuesta a EGF, formando además un heterodímero entre ellos. Este resultado demostró que la interacción de estos receptores es posible en estas células. La participación funcional de erbB2 en este modelo quedó demostrada por experimentos de inhibición farmacológica del receptor. Con la utilización de las tirfostinas AG 825 y AG 879 durante la proliferación de las células 3T3-L1 se observó una inhibición de la proliferación de las mismas, demostrando la participación de erbB2 en dicho proceso. La inhibición del receptor durante la inducción adipogénica potenció el efecto de los inductores aunque no es capaz de reemplazarlos, aportando más evidencias de que la disminución de la expresión y/o activación de erbB2 favorecería el proceso adipogénico. La inducción adipogénica también activó tres vías diferentes de señalización: MAPK, JNK y p38. La expresión de erbB2 se vió aún más inhibida por el tratamiento con inhibidores de MAPK (PD98059) y JNK (SP600124). La activación de estas quinasas en respuesta a la inducción posiblemente retrasaría la disminución de erbB2, o alternativamente, otras vías de señalización no estudiadas en el presente trabajo estarían involucradas en dicho proceso. Estos resultados aportan la primera evidencia del papel de erbB2 en la diferenciación adipocítica.

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