Estudio del impacto del balance Th17/Treg en periferia y en mucosas sobre la funcionalidad de la respuesta celular antiviral y la inmunopatogénesis de la infección HIV/SIDA

Las subpoblaciones de linfocitos Th17 y T regulatorios (Treg) han sido relacionados conla progresión a enfermedad en el contexto de la infección por HIV-1. Sin embargo, surelación con la respuesta adaptativa T CD8+ antiviral durante la infección aguda/tempranapor HIV (PHI, primary HIV infection) no...

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Detalhes bibliográficos
Autor: Falivene, Juliana
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2016
País:Argentina
Recursos:Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Repositorio:Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Idioma:español
OAI Identifier:tesis:tesis_n5906_Falivene
Acesso em linha:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5906_Falivene
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:BALANCE TH17/TREG
HIV
INFECCION AGUDA/TEMPRANA
INMUNIDAD ANTIVIRAL
RESPUESTA T CD8+
TRACTO GENITAL FEMENINO
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
TH17/TREG RATIO
ACUTE/EARLY INFECTION
ANTIVIRAL IMMUNITY
CD8+ T-CELL RESPONSES
FEMALE GENITAL TRACT
ANTIRETROVIRAL TREATMENT
Descrição
Resumo:Las subpoblaciones de linfocitos Th17 y T regulatorios (Treg) han sido relacionados conla progresión a enfermedad en el contexto de la infección por HIV-1. Sin embargo, surelación con la respuesta adaptativa T CD8+ antiviral durante la infección aguda/tempranapor HIV (PHI, primary HIV infection) no ha sido aún estudiada. En este contexto, el primerobjetivo general de este trabajo de tesis consistió en analizar las subpoblaciones Th17 y Treg y su relación con la respuesta celular T CD8+ específica frente a HIV y parámetros deseguimiento de la infección durante la infección aguda/temprana y hasta un año postinfección (p.i). Para ello se utilizaron muestras de sangre de 14 dadores sanos (DSs), 40 PHI, 17 Crónicos y 13 controladores elite (ECs, Elite Controllers). Los porcentajes de células Th17 y Treg se encontraban severamente alterados en individuos Crónicos, mientras quetodos los pacientes infectados con HIV evidenciaron un desbalance Th17/Treg comparadoscon DSs (incluso ECs), en concordancia con sus mayores proporciones de células T CD8+activadas (HLA-DR+/CD38+). Un mejor estatus clínico (evidenciado por mayores recuentosde células T CD4+ y menores cargas virales y activación inmune) se asoció con mayoresniveles de Th17 y menores niveles de Treg. Notablemente, se encontraron correlacionespositivas entre los niveles basales de Th17 y la funcionalidad de la respuesta T CD8+específica frente a HIV: la capacidad de suprimir la replicación viral (VIA, viral inhibitoryactivity) y la proporción de células polifuncionales (IFN-γ+/CD107A/B +) tanto a tiempostempranos como tardíos p.i, resaltando el valor pronóstico de la subpoblación Th17 en lapreservación de una inmunidad celular antiviral más eficiente. La relación Th17/Treg y laintensidad media de fluorescencia relativa (IMFr) de IL-17 también se correlacionaronpositivamente con VIA. Debido a la importancia del tratamiento antirretroviral (TARV) en la reconstitucióninmune de individuos infectados, a continuación se decidió caracterizar las subpoblaciones Th17, Treg y su balance en sangre periférica y mucosa cervical y su implicancia en lainmunopatogénesis de HIV-1 en ausencia o presencia de TARV. Para ello se utilizaronmuestras de 19 individuos TARV+ (más de 2 años con supresión efectiva de la CV), 22pacientes crónicamente infectados naïve de tratamiento (TARV-) y 20 DSs. Tras eltratamiento, tanto la frecuencia de Th17 como la relación Th17/Treg en periferia alcanzaronvalores similares a los observados en DSs, en contraste a lo observado en células Tregcuyos niveles se mantuvieron altos. Asimismo, en individuos TARV+ se observó unadisminución de los niveles de activación inmune a pesar de lo cual no se alcanzaron valoresnormales, hallándose correlaciones negativas entre los niveles de activación celular y elbalance Th17/Treg. Por otro lado, mayores niveles de la citoquina proinflamatoria IL-1β enexocervix se correlacionaron positivamente con los niveles de activación celular periféricos,sugiriendo que existiría una relación entre los niveles de inflamación sistémicos y loobservado en sitios de mucosas. Es importante destacar que el tratamiento no indujo unincremento de los recuentos de células T CD4+ CD161+ (subpoblación de células precursorasde Th17 que migran a intestino) los cuales resultaron significativamente menores a losobservados en DSs. Asimismo, al estudiar el patrón de secreción de citoquinas por parte decélulas mononucleares de cérvix (CMCs) estimuladas, se observó que las CMCs provenientesde individuos TARV+ secretan menores niveles de IL-17A e IL-10 en relación a las de DSs. En conjunto, los resultados de la presente tesis sugieren, por un lado, la existencia deuna potencial relación entre la subpoblación Th17 y el balance Th17/Treg con respuestas T CD8+ HIV-específicas que juegan un rol clave en la contención de la infección. Por otro lado,aunque el tratamiento antirretroviral parece tener un impacto positivo sobre la restauraciónde las funciones inmunes a nivel sistémico, tanto los niveles de precursores de células Th17que migran a intestino como la secreción de IL-17A e IL-10 por CMCs no alcanzaron valoresnormales, sugiriendo que en sitios de mucosas la restauración inmune es incompleta.

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