Chemoenzymatic synthesis of sugar-related polyhydroxylated compounds, iminocyclitols and their derivatives as glycosidase inhibitors
[spa]La reacción aldólica es uno de los métodos más útiles y potentes para la formación de enlaces carbono carbono que permite, simultáneamente, la funcionalización y generación de nuevos centros estereogénicos adyacentes. Las aldolasas dependientes del fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) catalizan e...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2013 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/43749 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/43749 http://hdl.handle.net/10803/113239 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Catàlisi Sucres Enzims Catalysis Sugars Enzymes |
| Sumario: | [spa]La reacción aldólica es uno de los métodos más útiles y potentes para la formación de enlaces carbono carbono que permite, simultáneamente, la funcionalización y generación de nuevos centros estereogénicos adyacentes. Las aldolasas dependientes del fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) catalizan estereoselectivamente la adición aldólica de DHAP a una gran variedad de aldehídos aceptores y han sido objeto de numerosos estudios que demuestran su utilidad como catalizadores en síntesis orgánica asimétrica. La principal limitación de esta clase de aldolasa es su estricta especificidad por el sustrato dador, la DHAP, que es un reactivo costoso y químicamente inestable. Por ello, los estudios dirigidos a la eliminación de la necesidad de la utilización de DHAP mediante estrategias de ingeniería de reacción, evolución dirigida, o a través del descubrimiento de nuevas enzimas naturales, son de gran interés. En este contexto el descubrimiento de la D-fructosa 6-fosfato aldolasa (FSA), una enzima natural que acepta dihidroxiacetona (DHA) como dador, ha sido de enorme importancia. El objeto de esta tesis es la aplicación de aldolasas dependientes de DHA y DHAP a la síntesis de compuestos quirales bioactivos. Los iminociclitoles son una clase de glicomiméticos muy atractivos en química médica ya que poseen actividad inhibidora de glicosidasas y glicosiltransferasas y, por tanto, con un vasto potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades como diabetes, infecciones virales y cáncer, entre otras. En este trabajo se describe una metodología quimioenzimática para la preparación de desoxiazúcares e iminociclitoles cuyas etapas clave son nuevas adiciones aldólicas estereoselectivas de dihidroxiacetona (DHA) e hidroxiacetona (HA) a diferentes aldehídos catalizadas por FSA. Mediante esta estrategia se han obtenido los iminociclitoles 1-deoxinojirimicina, 1-deoximannojirimicina y sus derivados N-alquilados, 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol y 1,4,5 trideoxi-1,4-imino-D-arabinitol y los desoxiazúcares 1-deoxi-D-xilulosa y 1 deoxi-D-ido-hept-2-ulosa. El 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol (DAB) y su enantiómero (LAB) son pirrolidinas polihidroxiladas con una amplia actividad inhibidora de varias glicosidasas. Las pirrolizidinas polihidroxilados son una clase de iminociclitoles bicíclicos que también poseen una importante actividad biológica. En este trabajo se presenta una estrategia quimioenzimática que emplea aldolasas dependientes de DHA y DHAP, para la síntesis de DAB y LAB, de una colección de sus derivados 2-aminometílicos y conjugados 2 oxo-piperazinicos y de nuevas pirrolizidinas polihidroxiladas de la familia de las casuarinas, todos con potencial actividad inhibidora de glicosidasas. |
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