Síntese de dipeptidil-nitrilas como inibidores da enzíma cruzaína
A doença de Chagas, descrita em 1909 pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos Chagas, é causada pelo parasito Trypanosoma cruzi. É uma doença tropical negligenciada que afeta aproximadamente entre 12 e 14 milhões de indivíduos em América latina. No ano de 2008 foi responsável pela morte de cerc...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-29072014-153915 |
| Acceso en línea: | http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29072014-153915/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Trypanosoma cruzi alvo benzonidazol Chagas disease cruzain enzyme cruzaína enzima fragmentos moleculares inibição K777 nifurtimox |
| Sumario: | A doença de Chagas, descrita em 1909 pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos Chagas, é causada pelo parasito Trypanosoma cruzi. É uma doença tropical negligenciada que afeta aproximadamente entre 12 e 14 milhões de indivíduos em América latina. No ano de 2008 foi responsável pela morte de cerca de 10 mil pessoas no mundo, sendo que a terapia atual consiste no uso dos fármacos benzonidazol e nifurtimox que são eficazes apenas no estágio inicial da doença (fase aguda) e ainda possuem efeitos colaterais severos. Esse quadro justifica a necessidade da busca por substâncias mais eficientes para o tratamento dessa doença. Entre os candidatos em fase pré-clínica, o K777 mostrou-se eficaz em eliminar efetivamente a infeção pelo T. cruzi em modelos animais por meio da inibição irreversível da Enzíma cruzaína, uma cisteíno protease expressada durante todo o ciclo de vida do parasito. Novas técnicas em planejamento computacional de fármacos tem possibilitado a rápida identificação de compostos bioativos com atividade contra essa Enzíma. A abordagem baseada em fragmentos moleculares foi utilizada para identificação de pequenas substâncias bioativas. Aqui, uma junção molecular foi realizada entre fragmentos ativos, obtidos em estudos prévios, com a finalidade de explorar o sítio ativo da cruzaína. Os compostos foram sintetizados por meio de reações de acoplamento, com a finalidade de investigar a relação estrutura atividade (SAR), visando potencializar as interações responsáveis pela inibição no alvo. Os análogos obtidos foram testados in vitro, utilizando-se a espectrometria de fluorescência para a confirmação da inibição da atividade enzimática. |
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