Transporte de riboflavina en tripanosomátidos : novedoso blanco terapéutico

La riboflavina (vitamina B2) es un nutriente esencial para todo tipo celular estudiado, siendo elprecursor de los cofactores flavin mononucleótido (FMN) y flavin adenin dinucleótido (FAD). Losmetazoos, incluyendo al humano, carecen de la vía biosintética de riboflavina y la obtienen de ladieta a tra...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Balcazar, Darío Emmanuel
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2017
País:Argentina
Institución:Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Repositorio:Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Idioma:español
OAI Identifier:tesis:tesis_n6234_Balcazar
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6234_Balcazar
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:RIBOFLAVINA
VITAMINA B2
FAD
FMN
TRANSPORTADOR
TRIPANOSOMATIDOS
RIBJ
TRYPANOSOMA CRUZI
TRYPANOSOMA BRUCEI
LEISHMANIA MEXICANA
PHYTOMONAS JMA
CRITHIDIA FASCICULATA
TRITRYPS
BLANCO TERAPEUTICO
RIBOFLAVIN
VITAMIN B2
TRANSPORTER
TRYPANOSOMATIDS
DRUG TARGET
Descripción
Sumario:La riboflavina (vitamina B2) es un nutriente esencial para todo tipo celular estudiado, siendo elprecursor de los cofactores flavin mononucleótido (FMN) y flavin adenin dinucleótido (FAD). Losmetazoos, incluyendo al humano, carecen de la vía biosintética de riboflavina y la obtienen de ladieta a través de transportadores específicos (familia SLC52). Muchos patógenos sintetizanriboflavina de novo mientras otros la incorporan a través de transportadores específicos,estructuralmente diferentes de los transportadores presentes en los metazoos. Por laesencialidad de la riboflavina y las diferencias entre patógenos y hospedadores, las vías deobtención de riboflavina fueron propuestas como potenciales blancos terapéuticos contra lospatógenos. Los tripanosomátidos son un grupo monofilético comprendiendo parásitos responsables degraves enfermedades en humanos tales como Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas), Trypanosoma brucei (Tripanosomiasis Humana Africana) y Leishmania spp. (Leishmaniasiscutánea, mucocutánea y visceral). Otros tripanosomátidos son fitoparásitos, como Phytomonasspp., generando grandes pérdidas en economías regionales de Sudamérica. En esta tesis se estudió metabolismo (posibles rutas de obtención por biosíntesis y/o transporte)de riboflavina en tripanosomátidos así como su rol biológico en los distintos estadíos celulares. Nuestros resultados mostraron que las flavinas son esenciales para la proliferación detripanosomátidos. La riboflavina es incorporada a través de un mecanismo mediado por un/ostransportador/es saturable/s. Más aún, procesos biológicos de T. cruzi como la metaciclogénesisy replicación de epimastigotes y de amastigotes en células de mamíferos son dependientes deltransporte de riboflavina. Mediante análisis bioinformáticos, identificamos una nueva familia detransportadores de riboflavina a la que llamamos “RibJ” y caracterizamos funcionalmente lostransportadores RibJ de T. cruzi y T. brucei. Interesantemente, los análisis filogenéticos mostraronque RibJ es específica para tripanosomátidos y no está relacionada con ninguna de las 3 familiasdescriptas en eucariotas. Dado que riboflavina es esencial para tripanosomátidos, que se obtienepor transporte y que RibJ es estructuralmente distinto a los transportadores de otros eucariotas, incluidos los hospedadores, RibJ puede postularse como nuevo blanco para el diseño de drogascon potencial uso en el desarrollo de terapias tripanocidas.

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